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今日人物·46期 | 沈月雷:创业,与自己博弈,痛并快乐着!

今日人物·46期 | 沈月雷:创业,与自己博弈,痛并快乐着!



沈月雷博士2008年在美国马萨诸塞州Worcester创立了Biocytogen,2009年回国创办北京百奥赛图基因生物技术有限公司。过去十年间,百奥赛图成功转变了商业模式:从单一的模式动物服务商转变为全面而独特的一站式新药研发服务商,涵盖基因编辑动物模型的制备及大规模繁育、药理药效、抗体研发服务。

沈博有开设自媒体公众号“沈月雷”分享“个人感悟,经验分享,科技信息”,本文精选自其中内容,均为沈博亲笔撰写,经重新编排,呈现给大家。



创业感受


“创业感觉就是一个矛盾体,酸甜苦辣咸交织在一起”

“做企业也许就是一个不断学习、不断突破自己的固有思维的过程,也是自己思想不断左右互搏的过程。只要喜欢这种痛并快乐着的感觉,创业也是一个不错的选择。

 

经常有人问我创业感受,我在不同的时间场合里,经常会给出完全不同的答案。实际上创业感觉就是一个矛盾体,酸甜苦辣咸交织在一起,很难说哪个感觉是对的,哪个答案是错的。算是痛并快乐着吧。要是问我是否后悔创业,我想肯定是不后悔的,尽管创业过程中经常会烦得想找一个树洞钻进去。

 

选择创业方向和商业模式的选择是非常让人头疼的事情。有一类创业者从一开始就有非常清晰的创业方向和商业模式,看准了某一个方向,想好了商业模式,做起来也得心应手。还有一类人属于被迫创业或冲动创业,下海了才知道自己啥游泳技巧都没有,属于一边学游泳一边看方向的。我自己属于后者,在创业的最初几年里,感觉自己像是无头苍蝇,到处乱撞,一直不断地思考。直到最近这两年,才逐渐整明白了点什么,并将公司大的发展方向和商业模式定下来。

 

对创业者本人来讲,最痛苦的事莫过于在公司发展过程中不断做“几选一”的选择,尤其是对于CRO这类需要不断拓展业务,不断扩大客户群的公司。因为总是不知道公司正在走的那条路是不是大路,是不是越走越宽。因此总是胆战心惊,要不断为公司发展方向做出调整。尤其是公司做大的调整之前,虽然会有各种各样的建议,但最终做决定的还是自己,不管成功还是失败,结果都要自己来承担。做这个决定最纠结的地方是,几乎所有的建议听起来都是对的,即使是完全相反的观点,而且都能找到论据来支持这些观点。但创业者必须做出选择,甚至这个选择可能会决定公司的生死。

 

不管企业发展到哪一个阶段,回头看的时候,脉络总是清晰的,可以清楚地看到哪些弯路本来是可以避免的。可是往前看时,依然看不清前方的路是平坦还是崎岖,该碰到的坎儿还是要碰到,该经历的磨难还是要经历。我想,无论在别人看来一个企业多么成功,创业者大概都不会有成功的感觉。因为一个梦想后面一定会有一个更大的梦想,一个陷阱后面可能会有一个更大的陷阱。

 

有一句话叫“以史为鉴”。研究成功企业和倒闭的企业的发展规律,可以让创业者早做预防,别掉入同样的陷阱。这个说起来容易,实际上可能完全是另一回事。一般情况下,很多人不过是先有了一个观点,然后再从历史中找到支持自己观点的证据,来为自己的“正确决定”背书而已。历史是人写的,信息是片断化、支离破碎、甚至是演义性质的。成功的企业会有一千条理由为它歌功颂德,而同一个企业一旦失败则会有一千个马后炮说明其失败是早有预示的。也许我们永远无法从历史中读到真相。比如,对于很多失败的创业,都会有一个冠冕堂皇的理由:公司发展太快导致资金链断裂。如果用这句话安慰自己,并真的相信的话,下次一定还会失败,因为公司发展太快不会导致资金链断裂。导致资金链断裂的是公司毫无根基的扩张,甚至是公司发展太慢的原因。

 

谈到以史为鉴,需要要结合现在这个信息化社会现实来读。比如,我们公司刚成立的时候,很多人建议做一个小而精的公司,举出的先例包括国外的类似企业、日本德国的百年小企业、瑞士的钟表企业等等。信息闭塞是百年“小而美”企业赖以生存的外在环境,的确可以通过“一招鲜”来立足。而在现今这个信息全球化的时代,无数曾经的“小而美”已经很难生存甚至倒闭了。在中国,如果观察过去20年出现的企业,“小而美”是很难有生存空间的。

 

企业做得稍微有点规模之后,企业家也会开始有点小小的社会名气,于是经常会被各机构邀请参加一些活动或在一些社会团体里担任职务。这个时候一定要头脑清晰,创业者要尽量少地参加跟公司经营无关的活动。每个人的精力毕竟是有限的,企业家的本质工作就是把企业做好,把企业做好就是对社会的最大贡献。

 

做企业也许就是一个不断学习、不断突破自己的固有思维的过程,也是自己思想不断左右互搏的过程。只要喜欢这种痛并快乐着的感觉,创业也是一个不错的选择。


  

公司发展过程中最难忘的时光


“公司已经从一家纯粹的CRO公司转型成了一家‘CRO+产品’公司”

2014-2015年大概是公司发展最快,也是让我感悟最多的一段时间。在企业扩张和转型过程中,要兼顾稳妥和冒险。也就是一只脚站稳,再用另一只脚不断地向外试探。
 
公司2008年成立伊始,百奥赛图是一个纯粹的CRO公司,主要是为科研客户进行基因敲除小鼠定制化服务。经过4、5年的努力,公司每年可以完成几百个课题,并取得了比较好的信誉,客户遍及国内外几十个国家。

外面看百奥赛图,觉得我们发展得不错,似乎公司很有前景。然而,大概在2013年左右,我自己心里的却越来越担心,甚至开始睡不着觉。
 
首先,随着课题的增多,设计难度的增加,涉及的领域扩展,公司团队,包括高层次人才,规模迅速扩大,我需要考虑公司的前途,团队的前途;第二,基因编辑模式小鼠制备服务虽然感觉收费比较高,但做小鼠的过程漫长,再加上很高的人力成本,实际上利润并不高;第三,感觉公司团队技术有积累,但没有太多价值积累。因为我们为客户提供CRO服务,并不拥有或分享所完成课题的知识产权和收益,造成公司本身的积累很少。在这种情况下,团队越大,实际上越让人心里发毛。
 
鉴于此,几年前我就开始思考公司的转型问题,也就是从CRO公司向产品公司转变。
 
转型一定要依托公司的团队和技术优势。所以,要想转变成一个产品公司,百奥赛图需要做两件事:1)开发有自主知识产权的产品(模式动物);2)建立模式动物规模化繁殖的动物中心(来生产这些有自主知识产权的产品)。
 
关于有自主知识产权的产品:几年前很多用户建议我们做类似于Jackson Lab的NSG这样的免疫缺陷小鼠,于是我们在2014年开始做这个品系。逐渐地,我们发现免疫检查点人源化小鼠是抗体药物研发中不可或缺的动物模型,于是我们今年又开发了大部分免疫检查点人源化小鼠。到目前为止,我们已经有上百种模式小鼠品系。所有这些课题,实际上也是穿插着在做,以免影响客户课题的进度。
 
所有企业都有自己的基因和惯性。拓展新业务一定会影响现有业务,包括人员、资金分配、收入利益等调整,甚至可能造成资金链断裂的危险。2014年我们准备做动物中心的时候,甚至在公司的管理层都不能达成一致,以及有各种关于这样的决定会毁掉公司的言论在公司出现。
 
当时我们坚持做转型主要是基于两个想法:一是如果公司不转型,我们的壁垒必然建立不起来。做为CRO公司,随着公司的发展,规模越来越大,人力成本持续增加,竞争力甚至会下降。第二,在转型过程中,只要我们控制好转型的节奏,就可以把危险降到最低。同时要让团队认识到转型的必要性,暂时的不适应,是为了实现公司的长久发展。我始终详细,只要是希望跟公司一起发展下去的同事,一定希望看到公司走得更远,也能够甚至愿意舍弃暂时的利益,把公司一起做强做大。
 
经过过去2、3年的努力,公司已经从一家纯粹的CRO公司转型成了一家产品公司,或是一家“CRO+产品”公司。



我理想中的生物医药科技园区


“一个有吸引力的园区,便捷的生物医药研发全链条(动物房、CMC、抗体中试生产、药物安全性评价等)+齐全的生活和商业配套设施。

我自己创业多年,见到和了解过很多生物医药园区,所以想以客户的感受对园区规划给一些建议。
 
过去很多年来,建孵化器基本上是从政府那里拿一块地,建一些楼,条件好一些的会装一些实验台,甚至买一些仪器设备做为共享平台,再通过免房租等方式来吸引创业团队。如果园区领导不理解整个医药研发哪个环节投入的时间精力金钱最多,大量园区孵化器的同质化就很难让创业团队判断出好坏来。
 
其实做生物医药,最关键也是最昂贵的环节是动物。但是从全国范围来看,绝大部分园区都没有动物房,这会严重影响入住企业的研发效率。尤其是最近一两年,国内生物医药研发快速发展,比以前更需要动物实验。但为什么生物医药园区都不愿建动物房呢?首先是投入大,动物房的装修成本基本在5000/平米,加上笼具仪器等投入更大;二是国内动物房运营人才非常稀缺;三是动物房一旦运行,又是一个7/24持续不断的投入,运营成本非常高。所以国内动物房一般在高校和科研院所里。
 
那科研院所的动物房是什么情况呢?在美国,基本上都是将动物房建在科研楼里。而在国内,一般都有一个独立的动物楼,有的甚至将动物房建在科研人员坐班车才能到达的地方。所以,在一些科研机构的实验室里,会闻到很浓的老鼠味道,因为有些实验人员为了提高科研效率,将小鼠拿到了实验室里来养。否则让实验人员每天跑两次动物房,基本就没有时间做实验了。
 
任何机构做一个动物房,都是为了更好的为科研服务,使科研人员的研发效率更高。也就是说,科研人员是动物房的客户。所以,动物管理部门要让动物房尽量靠近客户,尽量方便客户。
  
对于生物医药创业者来讲,什么是理想的生物医药园区呢?在生物医药的前期研发阶段,其实跟大学研究所很像。只要去一个国外研究性质的医学院,基本上就应该知道一个园区需要什么了。在整个生物医药研发链条里,还需要CMC、抗体中试生产、药物安全性评价等。
 
当然,一个有吸引力的园区,生活和商业配套设施也要跟上,毕竟员工不是生活在空中楼阁。



 

如何寻找下一个新药研发热点?


通过这种规模化流程化的筛选,完成靶点验证、抗体制备和临床前药效评价,就有可能找到全新靶点药物,说不定可以创造下一个投资热点。

 

过去几年,国家发布的一系列有利于新药研发的政策,让有志于做新药的创业者兴奋不已。可是,由于国内企业在靶点选择上的相对集中,最后变成了企业间的比拼融资、拼速度和拼临床方案。而刚刚结束的“4+7带量采购”中标结果,更是让众多走在“创新药”路上的企业倍感压力,Me too /Me better策略似乎走到了尽头。也就是短短的3年时间,中国的新药创业者们就完成了从仿制到me too /me better,再到靶点创新的心路历程转变。“靶点创新”才真正是国际上新药研发的共识,相信也是今后国内创新药物研发的真正方向,虽然来得有点儿快。

 

靶点创新的难度显而易见,需要大量的基础科研支撑。即使在国外,对于一个全新靶点,企业也需要大量的投入去评估科研机构的发现。比如,Amgen的100多名科学家组成的团队,曾试图重现由知名实验室在顶级期刊上发表的53篇癌症研究重磅文章里的研究结果,结果发现只有6篇可以重复出来。靶点验证(Target validation)成了跨国药企既头疼又绕不过去的难题。国内大多数企业没有能力、资金或技术去做大量的靶点验证, 再加上投资机构的退出压力,最后的结果就只能是做me too或fast follower,这就失去了做新靶点的机会。 

 

做新药,跟互联网创业不一样,没有那么多模式创新,要想成功只能靠产品创新。对于投资机构来讲,相信每个投资人都想投出“好靶点、全球新”来。但实际上国内大部分投资机构是没有办法做出科学判断的,所以就会陷于不想错失全球新又怕投资失败的双重纠结中,造成对一些项目扎堆儿投资另一些项目又无人问津。而创业公司也是一样,手上就那么点儿钱,靶点的选择是公司的生死选择。创业团队基本上会选择先找“安全靶点”活下来,等有机会再冲冲新靶点。其实所谓安全靶点也不过是热门靶点,是不是真正“安全”,还要看有没有第一家产品被FDA批准上市。

 

我国过去几年创新药公司看起来像雨后春笋一样不断涌现,一直到今年由于资本变冷,才影响到了新公司的创建。其实,国内的新药研发创业公司总体数量上并不多, Boston一个地区的创新药企业就远超过我们整个国家。如果是靶点创新,我们也许连Boston的零头都不够。在原创药物研发领域,美国依然远远走在了我们的前面。对于投资公司,我们也看到头部投资机构,更乐于投资海外初创企业。

 

既然我们已经被逼到了必须做“靶点创新”的墙角,在国内目前的环境下,我们应该怎么做呢?无论是在资本、科研环境、技术人员等各方面,单个企业尤其是初创企业很难支撑。只有在有效控制成本的前提下,通过有效的技术组合、企业间的广泛合作,尤其是临床前研发企业和临床开发企业的合作,进行规模化的靶点验证,才能实现全球新药物研发的快速推进。

 

对于全新靶点,一个新药候选分子即使获得临床批件,最终能够被FDA批准上市的机会也不到10%。临床失败的原因其实更多出在临床前阶段。转化医学是不是做的好,决定了临床上的成功率。通过基因编辑的方式进行了靶点验证, 候选分子在最合适的动物疾病模型上表现优异,这样的分子在临床上才能有更好的药效,更高的成功率。

 

一般情况下,步骤越多越难实现规模化流程化,生物医学研究尤其不容易规模化自动化。临床前的漫长研发,实际上大部分过程都是作坊式研发,导致数据碎片化和不扎实。企业如果想做一个靶点创新药,我以抗体药物研发为例概述一下其流程:1)通过小鼠基因打靶进行靶点验证;2)制备“抗鼠靶点抗体(surrogate antibody)进行体内药效评价;3)制备靶点人源化小鼠并开发疾病模型;4)制备“抗人靶点抗体”,并利用靶点人源化小鼠疾病模型进行体内药效评价;5)对有效抗体序列进行人源化改造,并再次进行体内药效评价;6)筛选安全有效的抗体进入蛋白生产和CMC阶段,在完成安评之后进行IND申报。如果是通过各种展示技术(phage/yeast display)做出的抗体,还要对抗体进行组织交叉反应、稳定性、糖基化、多聚体、表达水平等研究。每个阶段都需要经验丰富的专家,而由于每家企业的专家并不多,精力有限,所以任何一个分子完成临床前试验都是一个漫长的过程。

 

要想实现抗体药物研发的规模化,就要在技术和平台建设上下功夫,大幅度减少人力投入,尤其需要大量节约专家型人才的精力。比如,直接在全人抗体RenMab小鼠上开发出既识别人又识别鼠靶点的抗体,不需要再对抗体序列进行人源化改造,也不再需要制备靶点人源化小鼠,就可以直接利用小鼠自发疾病(肿瘤等)进行转化医学研究(药效和安全性评价)。因为抗体是通过免疫小鼠获得的,基本不需要对抗体的组织交叉反应、稳定性、糖基化、多聚体和表达水平进行过多改进或干预,从而大量地减少人力物力时间,使临床前新药研发可能实现规模化流程化。只有经过了考验的抗体,才能进入临床申报。这样开发出来的抗体新药分子,相信在临床上的成功率将大大提高,同时实现真正的全球创新药研发。

 

综合各种数据库,已知的潜在抗体药物靶点不超过2000个,其中不到400个处于临床阶段,其它靶点分别处于临床前甚至更早期。通过这种规模化流程化的筛选,完成靶点验证、抗体制备和临床前药效评价,就有可能找到全新靶点药物,说不定可以创造下一个投资热点。

 

我国过去几年的政策变化以及“4+7带量采购”,不仅是对创新药研发企业战略思考的考验,也是对投资机构的考验。成功的全球创新会为投资机构带来丰厚的回报,但高回报也意味着高风险,对投资机构判断项目的能力也提出了更高的要求。



沈月雷博士  百奥赛图 董事长/CEO

本科毕业于武汉大学病毒学及分子生物学系,获中国食品药品检定研究院免疫学硕士,2003年获University of Massachusetts School of Medicine 免疫学博士,并于HHMI/纽约大学医学院Dan Littman实验室进行博士后训练。具有超过25年的免疫学、分子生物学和基因敲除类模式动物制备和研究经验。2008年在美国马萨诸塞州Worcester创立了Biocytogen,2009年回国创办北京百奥赛图基因生物技术有限公司。过去十年间,百奥赛图成功转变了商业模式:从单一的模式动物服务商转变为全面而独特的一站式新药研发服务商,涵盖基因编辑动物模型的制备及大规模繁育、药理药效、抗体研发服务。


关于百奥赛图

百奥赛图基因生物技术有限公司总部现位于北京亦庄,在上海、江苏海门、美国波士顿设有分公司,同时在武汉、广州、成都等地设有办事处。2008年在美国成立并成功运营,2009年北京百奥赛图总公司成立,并于2012年将总部迁址到北京亦庄经济技术开发区。百奥赛图是一家以稳定、高效基因编辑技术平台为依托,以模式动物定制服务、重要模式动物开发与规模化繁殖与供应、体内药理药效评价服务、抗体药物研发外包服务为一体的高科技生物医药企业。公司秉承以追求更好的人类健康为宗旨,旨在为新药研发领域提供高品质的产品与服务。


写在最后:小新邀请沈博参与《今日人物》采访,沈月雷博士表示他自己比较喜欢写点东西,但是采访会让他觉得不太自在,让我先发他问题看下。看过后,沈博表示基本回答不上来,好吧今日人物·46期 | 沈月雷:创业,与自己博弈,痛并快乐着!…… 后来小新浏览朋友圈,发现一个“大宝藏“,沈月雷同名公众号,巧合,巧合,实在是巧合今日人物·46期 | 沈月雷:创业,与自己博弈,痛并快乐着!。经过沈博同意,便开启了这篇小文的整理,同样的人物,同样的故事,希望你们可以感受到同样的温度。