附图1  CDE官网批件截图

肺前体细胞在肺组织再生方面公认具有强大的功能属性。而特别令人瞩目的是，本产品在前期备案临床研究中已经发现前体细胞移植治疗带来了肺弥散功能的改善及相关的临床获益。作为真正的全球“First-in-class”的细胞产品，该项目的启动在国内外呼吸医学界引发强烈关注。

再生医学，奔赴“治愈“的星辰大海

众所周知，再生医学是目前许多损伤性、退行性疾病治疗的最大“治愈”希望所在。2016年12月，美国FDA在修改“21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）”的再生医疗条款时，为了加速创新再生疗法的开发和审批，特别制定了RMAT(Regenerative Medical Advanced Therapy)即“再生医学先进疗法”这一快速通道制度。

RMAT可以是细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞及组织制品，或是其他包含了再生医学技术制品的联合疗法。在研药物要获得RMAT资格认定，必须要有初步的临床研究数据证明药物在治疗、延缓、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或是在未满足医疗需求方面具有积极的结果。

获得RMAT资格可同时享受FDA的突破性疗法（Breakthrough Therapy designation）和快速通道(Fast Track)资格的所有优惠政策，从而获得FDA对于药物有效开发的密集指导，包括能够与FDA资深管理人员早期互动以讨论替代或中间终点，支持加速审批和满足审批后要求的潜在方法，潜在的生物制品许可申请（BLA）的优先审查和其他加快开发和审查的机会。

FDA平均每年收到约30项RMAT申请，其中大约三分之一的项目会获得批准。目前FDA发放的总共60项RMAT中，包含血液/免疫系统（包括CAR-T产品）、皮肤、神经肌肉、视觉系统等再生的产品，涉及的原材料包括成体干细胞、前体细胞、终末分化的细胞、生物材料和基因载体等。

诺华上市的 的 Kymriah (tisagenlecleucel) CAR-T产品即曾入选RMAT。科济生物(Carsgen)的CAR-T产品CT053也曾获得RMAT, 是中国首个获得RMAT的细胞治疗候选药物。国际上值得关注的进入II期及以后临床阶段的创新型前体细胞新产品包括基于肾前体细胞的肾脏再生产品(ProKidney)、基于神经前体细胞的神经再生产品（OPC1）等等。

潜力无限的“种子”，带来再生的希望

再生医学的核心要素仍然是各类作为“种子”的细胞—— 细胞本身是独立发挥作用的功能单元，同时细胞内可以装载各类基因治疗产品，又或者也可以结合生物工程技术将细胞拼装成为组织结构。总的来看，目前全球学界认可具有再生医学潜力的细胞产品主要包括以下三大类：

1）各类成体组织来源的干细胞或前体细胞产品，例如造血干细胞、肾前体细胞、神经前体细胞等——此类细胞是目前欧美再生医学上市药品中的主流产品；

2）各类终末分化的成熟细胞（经过或不经基因修饰），例如免疫细胞、成熟的肝实质细胞、胰岛细胞等。CAR修饰后的T细胞等具有再生和增强免疫系统的能力，故此也被FDA纳入了RMAT中;

3) 胚胎干细胞或iPS细胞分化获得的各类细胞—— 此类细胞具有较大的想象空间和应用前景，但由于其涉及技术复杂性和安全性风险，监管要求较高，目前全球范围内尚无产品获批上市。

国内再生医学产品的研发情况和欧美有较大的差异。目前在我国内通过NMPA默示许可开展临床试验的细胞治疗产品，绝大多数属于CAR-T产品和间充质干细胞(mesenchymal stem cell)产品。但事实上在美国已上市细胞药品和RMAT产品中，间充质干细胞产品仅占很少的比例。

需要指出的是，间充质干细胞疗法除了用于软骨关节修复的场景之外，通常并不是严格意义上的再生医学技术。间充质干细胞移植到体内之后，主要通过旁分泌因子调节免疫发挥作用，大多数情况下，并不直接通过组织再生机制来发挥其治疗效果。此前业界传言澳大利亚Mesoblast公司获得RMAT的是“间充质干细胞”产品，但其实则为间质祖细胞(mesenchymal precursor cell)。另一家获得RMAT的MultiStem公司的“间充质干细胞”产品，则实为骨髓基质细胞(Bone marrow-derived stromal cell)。根据上述两家公司官方网站信息，他们的产品与间充质干细胞相比存在根本性差异，从标记物到功能特征都有明显区别。

“专注+创新”，解决人类重大健康需求

成立于2015年的吉美瑞生公司(英文名称”Regend Therapeutics”)是国内少有的专注于成体组织来源前体细胞的企业。其首个管线产品是REGEND001支气管基底层细胞自体回输制剂。这是一种前所未有的创新疗法：每一批个体化制剂内包含约10^8个Krt5+活细胞，每个细胞都具有再生修复肺泡及支气管上皮组织的功能。这些细胞将通过专利的保存运输技术，从细胞工厂新鲜运送到医疗机构，用于气道内植入，修复受损的患者肺脏组织结构。

REGEND001于2020年首次被NMPA批准用于早、中期特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）治疗（罕见病）；2021年又获批新增适应症，用于弥散功能障碍的慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）。除REGEND001之外，公司的其它多个肺、肾前体细胞的管线也处于IND申报或准备阶段（附图2）。

附图2  图片来源：吉美瑞生官网 (regend.cn)

吉美瑞生创始人兼首席科学家、同济大学医学院左为教授早年在清华大学陈晔光院士实验室攻读博士期间，即从事造血干细胞与信号转导方面的研究。在美国博士后期间又在iPS细胞方面多有涉足。而从2012年开始的近十年间，他将更多的精力聚焦于呼吸系统和肾脏系统的干细胞/前体细胞的基础和转化医学研究方面。其核心技术R-CloneTM师承哈佛大学Howard Green教授（美国科学院院士）及Frank McKeon教授，与欧盟首个上市的再生医学产品Holoclar的研发团队师出同宗。

左为教授在海外工作期间于2015年在《Nature》上发表突破性研究工作成果，首次鉴定到位于支气管上皮基底层的肺前体细胞，其特异地表达Krt5/p63基因标志物，可在动物体内修复支气管和肺泡结构损伤，作为新一代“种子”细胞治疗退行性呼吸系统疾病具有广阔的应用前景。回国后团队继续深入研究，陆续发表一系列工作成果，成果入选2018年度中国医药生物技术年度十大进展。左为个人也当选中国国家刊物《人民画报》（海外版）中国2018年度十大创新先锋(Innovation Pioneer)。

细胞和基因治疗，未来触手可及

目前，新药发现与开发已从小分子化学药物、大分子生物技术药物稳步迈向细胞与基因治疗(CGT)时代。过去的短短几年时间里，细胞与基因治疗在化学生产控制（CMC）实施、商业化运行、技术革新和法规监管等方面，均取得了远超人们预期的长足进步，有力的推动了行业的持续健康发展。左为教授指出：“吉美瑞生独有的R-CloneTM专利技术平台是干细胞/前体细胞扩增方法革命性的突破，在CMC方面具有全球领先优势。下一步，结合R-CloneTM平台和基因工程技术，我们正在致力于利用基因技术帮助患者获得‘增强’的器官功能，例如具有超强抗感染能力的肺脏和具有超强造血能力的肾脏等。这是一个水草丰美的领域，未来发展的空间几乎是无限的。”

临床试验项目总PI，广州呼吸健康研究院副院长，中华医学会呼吸病学分会副主任委员李时悦教授在早在2020年的中华医学会呼吸病学分会大会报告上，即详细介绍了肺前体细胞治疗呼吸系统疾病的原理，并发布了早期备案临床的研究数据。李时悦教授提出：慢阻肺(COPD)作为困扰人类健康的重大疾病，目前国内有接近一亿人群。该产品的创新性很强，有望解决肺脏结构损伤这一重大问题。

吉美瑞生医疗副总裁David Huang博士曾在阿斯利康等跨国药企任管理职位，更早前曾在国内顶级三甲医院呼吸内科担任副主任医师。谈及产品未来上市的前景，Huang博士表示：在过去5年开展多个备案临床研究中，项目组对REGEND系列肺前体细胞进行了安全性和有效性的初步探索，数据分析结果令人振奋，总体上在现有呼吸系统疾病的规范治疗基础上，针对弥散功能障碍的患者人群采用肺前体细胞移植治疗，全受试者人群治疗的总体有效率高达80%左右，表现在肺功能通气+弥散总体改善的同时，伴随生活质量和活动耐力的提高。也正是基于前期坚实的研究数据，两年内已经获得特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺病的两张注册临床批件。接下来会结合细胞产品的特点与优势，对更多疾病相关的终点进行深入探索，包括但不限于全因死亡率、急性加重、肺功能进程改变等等。

如今，中国再生医学事业已经开始蓬勃启动，也有一批行业龙头正在诞生或即将诞生。让我们期待中国的再生医学事业发展能更进一步，希望不远的将来有更多真正惠及患者的国内首创新药上市。