腺相关病毒（AAV）是目前最安全的病毒载体之一，AAV基因疗法为众多罕见病患者送去了福音。然而，非精准递送、肝毒性高、病种小、病人数量少、成本高等问题，严重限制了其商业化发展。为此，克睿基因依托于公司内部的病毒进化平台VELPTM，长期致力于开发精准组织靶向的AAV载体，目前已经在心脏及肌肉靶向中看到优势（入选ASGCT 2025 late breaking poster No. 2024）。同时，作为定向进化的有力补充，采用理性设计修饰AAV衣壳，使其具有特定的细胞靶向，也逐渐在今年的ASGCT年会中占有重要席位，如：Regeneron Pharmaceuticals以及JCR Pharmaceuticals分别报道了通过理性设计，开发具有神经、肌肉等组织靶向的AAV载体。

最近，克睿基因公开专利（WO2025087345A1），公司的基因治疗团队开发了细胞靶向AAV技术（targeted viral particles），该技术采用理性设计，通过反转传统偶联元件的思路，绕开现有专利壁垒，可以高效的在每个AAV衣壳表面定量修饰5个抗体片段。该技术产率高、纯度好、工艺简单有效、偶联修饰定点可控、支持快速更换抗体序列，目前已成功开发出靶向T细胞、及靶向肿瘤的AAV载体。团队目前通过简单的抗体片段替换，正相继开发靶向其他组织如脑神经细胞、心肌细胞、特定的免疫细胞等载体，有望服务于心脑血管类、代谢类、免疫类等更多的常见适应症拓展。

图1. 克睿基因细胞靶向AAV技术专利及差异化设计

依托肿瘤靶向的AAV载体，克睿基因近期在Molecular Therapy Oncology报道了一项AAV疗法在肿瘤免疫治疗领域的新尝试（项目号：CGC-008），通过自主研发的靶向AAV递送技术（targeted viral particles）精准递送白介素-12到肿瘤组织微环境，开发卵巢癌及子宫内膜癌的创新疗法，探索AAV基因治疗在大适应症中的可行性。文章的唯一通讯单位是克睿基因，通讯作者是基因治疗部负责人赵镭博士。

图2. 发表文章首页

本项目利用肿瘤靶向的AAV载体（tumor targeted AAV9，tAAV9），通过静脉给药即可精准递送白介素-12（IL-12）分子到肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），实现安全有效的肿瘤免疫治疗。CGC-008产品有三方面的优势：1）创新的tAAV9载体在体内组织分布及细胞感染两方面，均体现较强的肿瘤细胞偏好性，有效防止肝脏脱靶带来的毒性；2）tAAV9感染肿瘤细胞后，由肿瘤细胞表达的IL-12原位激活TME的免疫细胞，并增强免疫细胞对实体瘤的浸润，降低了IL-12在外周血循环的风险；3）伴随着肿瘤被抑制的过程，表达IL-12 的肿瘤细胞也逐渐减少，从而降低了IL-12的表达，这种下调机制进一步保障了安全性。

CGC-008的产品开发瞄准了AAV基因治疗和IL-12肿瘤免疫治疗双方面的痛点，量身定制了融合的解决方案。从基因治疗角度看，CGC-008选择实体瘤为适应症，巧妙利用了AAV对递送基因的长期表达，以及在扩增类细胞中表达衰减的特点，匹配了实体瘤治疗中预防肿瘤复发的需求，以及持续给药面临的安全性挑战。选择递送细胞因子而非抗体类药物，则一方面大大降低了给药剂量，匹配了AAV的实际表达能力，另一方面表达内源蛋白而非重组抗体，降低了免疫原性的风险。从肿瘤免疫治疗的角度，IL-12作为极具潜力的抗肿瘤细胞因子，深受其毒性副作用的困扰。重组IL-12无论采用长效、前药、偶联抗体、还是搭载CAR-T/TCR-T的设计，都有脱靶到外周血循环从而过度激活免疫系统的风险。采用AAV载体在TME持续表达IL-12的策略，有望既保证TME中IL-12的有效剂量，又不带来过多的脱靶风险。因此，CGC-008互补了各自领域的优势及痛点，既拓展了AAV基因治疗的适应症，又尝试了IL-12肿瘤免疫治疗的新模态（modality）。

CGC-008优异的临床前药效及安全性数据，证明了组织靶向AAV递送技术带来的领域拓展，验证了理性设计AAV载体的良好成药性，为更多靶向AAV载体的开发提供了稳定的技术平台。目前，靶向AAV递送技术专利处在申请公开阶段，CGC-008项目完成了临床前PCC，欢迎广泛的技术平台及项目合作。

附：专利号WO2025087345A1

原文DOI: 10.1016/j.omton.2025.201002