2025年6月5日，聚焦于基因和细胞治疗的上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，与华东师范大学李大力教授、刘明耀教授团队以及临港实验室陈亮博士团队合作于2025年6月3日在Nature Biotechnology期刊同一天发表了两篇研究论文，分别题为：Efficient mitochondrial A-to-G base editors for the generation of mitochondrial disease models和A mitochondrial disease model is generated and corrected using engineered base editors in rat zygotes，报道首次在活体动物中实现线粒体遗传病的精准建模与基因治疗。研究团队开发出新型线粒体碱基编辑器——eTd-mtABE与DdCBE变体，成功在大鼠胚胎中高效构建并治愈“Leigh综合征”模型，为全球超千万线粒体疾病患者带来治愈希望。
值得一提的是，同期针对上述研究Nature Biotechnology期刊还发表了题为Base editors model mitochondrial disease的News & Views以及题为Powering new therapeutics with precision mitochondrial editing的Editorial，高度评价上述两项工作。
高性能编辑器诞生，首次实现疾病建模与治疗双突破
线粒体是细胞的“能量工厂”，其自身的DNA（mtDNA）发生突变会导致多种严重的遗传性疾病，如Leber遗传性视神经病变（LHON）、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作（MELAS）以及Leigh综合征等。这些疾病可累及全身多个器官（如肌肉、心脏、大脑），症状严重且难以治愈。全球约每5000人中就有1人受此类有害mtDNA突变影响，其中约95%是点突变。虽然CRISPR/Cas技术衍生的碱基编辑器已成功用于治疗由细胞核DNA（nDNA）点突变引起的疾病，但由于线粒体结构的特殊性，该技术难以用于修改线粒体基因组。
近年来，科学家们开发了DdCBE（实现C>T编辑）和TALEDs（实现A>G编辑）等线粒体碱基编辑器，理论上能靶向约86%的致病mtDNA点突变。然而，线粒体疾病的发生通常需要突变比例超过一定“阈值”（通常>50%）。现有编辑器存在效率不够高、精度有待提升等技术瓶颈，难以构建出能可靠模拟疾病状态的动物模型，更难以实现有效的疾病治疗。此前，直接在活体动物中原位纠正致病mtDNA突变并成功干预疾病的研究尚未见报道。
（1）开发eTd-mtABEs：高效构建疾病模型
在第一项研究工作中，研究团队推测腺嘌呤脱氨酶的活性是决定线粒体A>G编辑性能的关键因素之一，因此对腺嘌呤脱氨酶TadA-8e进行了精妙的分子改造，筛选出活性显著增强的变体（如A142W, A142R/L145W）。并且研究团队发现TadA-8e变体在核基因组编辑展现出的巨大优势，为开发出高性能的线粒体腺嘌呤碱基编辑工具提供可能性。之后，研究团队将高活性TadA变体引入sTALEDs中，从而获得新一代超高活性的线粒体腺嘌呤碱基编辑工具——eTd-mtABEs，并基于该新型工具成功构建全球首例遗传稳定的Leigh综合征及感音神经性耳聋大鼠模型。通过该项研究表明：
性能卓越： eTd-mtABEs在线粒体多个内源位点的编辑效率比之前的工具（sTALEDs）平均提高了约6.9倍，尤其在原先难以编辑的位点提升更为显著（4.3至6.6倍）。同时，它保持了较低的DNA和RNA脱靶风险（即意外修改非目标基因的可能性小）。
成功建模：研究人员还观察到eTd-mtABEs在大鼠细胞系实现了高达145倍的效率提升，更为重要的是，在大鼠体内高效介导了致病性mtDNA点突变的引入，构建了感音神经性耳聋大鼠模型。
长期以来，线粒体疾病的治疗一直是医学领域内亟待攻克的难题。传统药物治疗价格昂贵，只缓解线粒体疾病所带来的部分症状，无法根治疾病，并且可能会带来极强的副作用，宝贵的mtDNA疾病动物模型和高精度线粒体基因编辑器是线粒体基础研究和基因治疗的重要技术支撑。
（2）开发DdCBE变体：首次体内原位纠正致病突变
在同期发表的第二项研究工作中，研究团队利用前一篇工作开发的线粒体腺嘌呤编辑器eTd-mtABE-RW/V28A在大鼠体内高效且精准的引入了Leigh综合征相关的致病性点突变，并为了精准纠正致病点突变，团队对现有的DdCBE编辑器进行了系统改造，筛选出名为1333NC-DddA11-K1389A的高精度变体。该变体显著减少了“旁观者编辑”（即只修改目标碱基，不影响旁边的碱基）。并且研究人员将优化后的DdCBE变体注射入携带高比例致病突变的Leigh综合征大鼠模型的受精卵中。结果显示，平均高达53%的致病mtDNA被成功纠正回正常状态。更重要的是，经过治疗的大鼠，其肌肉和心脏功能恢复到了接近健康野生型大鼠的水平，成功逆转了Leigh综合征的关键疾病表型。这是国际上首次在活体动物中实现mtDNA致病点突变的原位纠正并有效治疗疾病。
可以说，eTd-mtABEs作为超高活性、低脱靶的新型线粒体碱基编辑器，为快速构建更接近人类疾病的线粒体病动物模型提供了强大工具，将极大推动对线粒体功能和疾病机制的深入研究。此外，研究团队应用升级版的高精度DdCBE变体首次在活体动物（大鼠）中实现了对致病mtDNA突变的原位纠正，并显著改善了疾病症状。这为后续线粒体基因编辑器用于线粒体遗传性疾病的基因治疗研究提供了范式，极具有里程碑意义。
邦耀生物持续技术升级，为产品开发保驾护航
作为这两项突破性研究的共同作者，邦耀生物联合创始人、副总裁李大力教授表示：“在本次的两项研究工作中，我们团队开发出新型工具eTd-mtABE实现全球最高效致病建模，并且在前者基础上开发DdCBE变体首次在胚胎完成‘突变逆转’。从编辑器的改造，到独特动物模型的制备，再到概念性完成线粒体致病突变原位修复，纠正疾病表型。整个工作完整度、完成度都非常高。可以说这两项研究成果突破了线粒体遗传疾病的治疗瓶颈，意义重大。另外对于这项工作，也非常高兴得到TALEN技术发明人Jens Boch教授的高度评价。未来对于线粒体编辑我们也将继续攻关突破，期望为更多遗传病患者带去治愈希望。”
对此，邦耀生物创始人&董事长刘明耀教授也表示：“这两项研究成果前瞻性地开发出超高活性、低脱靶的新型线粒体基因编辑工具，并首次在动物体内实现线粒体致病突变的原位精准纠正，实现双突破为根治线粒体遗传病提供了革命性技术路径。目前，邦耀生物科学家团队在基因编辑工具开发领域已经取得很多重磅成果，并成功转化应用于临床且在基因治疗遗传性疾病领域获得多项进展，未来我们也会基于该项技术进行产品升级开发，为广大患者造福。”
作为一家全球最早进行基因编辑技术研发和应用的企业之一，邦耀生物成立以来一直坚持技术创新，致力于自主开发国际领先的基因编辑工具，并且持续拓展和完善海内外知识产权布局，建立了高质量、高价值的专利壁垒，目前已获得多项自主知识产权，也为邦耀生物基因治疗产品的技术迭代提供了助力。其中，邦耀生物基于CRISPR/Cas9基因编辑技术针对基因遗传性疾病领域开发了基因治疗产品“BRL-101/BRL-102”，分别在治疗输血依赖型β-地中海贫血和镰刀型细胞贫血症中取得了优异的临床效果。在全球范围内，BRL-101已成功使15例地贫患者100%摆脱输血依赖，时间最长受试者已治愈近5年。未来，邦耀生物将继续与业界科学家一起努力，不断开发和优化具有自主知识产权的基因编辑工具，解决当下挑战；并仍将以基因编辑技术为核心驱动力，不断克服行业壁垒进行多管线战略布局，加速推进创新药物的转化与落地，为广大患者带来更多元化、更优的治疗选择。
两项论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02685-x；
https://www.nature.com/articles/s41587-025-02684-y；
上海邦耀生物科技有限公司致力于成为新商业文明时代全球领先的细胞基因药企，邦耀生物以“以基因编辑技术引领创新，开发突破性疗法，造福全人类”为使命，依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”，目前已产生100多项专利成果，有19个项目在20余家知名医院开展临床试验，5个项目已获批IND，正式进入注册临床试验阶段，还有多个项目进入IND申报阶段。其中，基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒定点整合PD1-CAR-T、以及UCAR-T等项目已经取得优异临床效果，具有全球领先性，并在Nature、Cell、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名学术期刊上发表多篇学术论文。邦耀生物已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台，拥有7000平米GMP中试基地及近100人的运营团队，有力保障创新的研究成果能够快速转化与应用。邦耀生物通过患者需求和临床反馈不断推动研发产品快速更新迭代。并秉持开放、共享、共赢的态度，与全球创新生物医药生态链企业一起，加快推进创新药物的转化与落地，造福全球遗传疾病、恶性肿瘤及自身免疫系统疾病等患者！