予路乾行联合武汉理工大学顶尖研究团队的研究成果《DihedralsDiff: A Diffusion Conformation Generation Model That Unifies Local and Global Molecular Structures》已于2025年5月在线发表于《Journal of Chemical Information and Modeling》。该研究由郑铮教授团队开发了一种小分子3D构象生成模型DihedralsDiff，能高效地预测生成分子构象，解决了传统方法在分子构象测量中的局限性。

以下三组视频展示了基于 DihedralsDiff 生成分子构象的过程。该过程需要输入分子的 SMILES 字符串或能够明确表示原子类型、键连接关系及键类型的结构信息。基于此，首先模型会随机生成标准高斯分布的随机原子坐标，得到分子的初始高斯噪声构象。随后，DihedralsEncode 模块将分子构象映射为二面角噪声子图集合。通过一个指定时间步长(500 个时间步长)的马尔可夫链进行逐步去噪，每一步都会得到对应时间步长下的分子噪声构象，最终恢复至原始分子构象。

咖啡因(Caffeine)，其分子骨架包含典型的嘌呤双环结构。选取该分子的真实构象作为参考，利用 DihedralsDiff 模型生成分子构象，旨在验证模型对环状结构的生成能力。如视频所示，模型能够从高斯噪声构象出发，实现了咖啡因分子双环体系(苯环与嘧啶环)三维几何特征的高精度重构。

赖诺普利(Lisinopril)是一种二肽类降压药物，其分子包含一个 L-脯氨酸基团 和一个 L-赖氨酸残基。选取该分子的真实晶体构象作为参考，利用 DihedralsDiff 模型生成分子构象，旨在验证模型对柔性肽链结构与手性中心保持能力的生成精度。如视频所示，模型生成的分子构象在肽链结构完整性与手性中心保持率方面均展现出优异的稳定性，充分证明其对类药分子具有卓越的构象生成能力。

胸腺五肽(Thymopentin)是一种具有免疫调节功能的多肽，其氨基酸序列为 H-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-OH。基于 DihedralsDiff 模型在咖啡因（刚性环系）、赖诺普利（柔性二肽）等小分子构象生成中已验证的性能，本研究进一步将其拓展至中等长度肽链体系，以胸腺五肽为参考对象评估模型对复杂肽链的构象建模能力。如视频演示：模型生成的分子构象与参考结构高度逼近，且活性位点的三维构型保持完整。该结果验证了DihedralsDiff模型虽未在多肽数据集上训练，仍能有效生成中等长度肽链的稳定构象。

研究亮点1: 

分子的局部结构与总体构象协同建模

DihedralsDiff模型通过DihedralsEncode模块将分子图G映射为二面角子图集合D，并由DihedralsEncode模块计算出所有子图的二面角角度，并将与子图中原有的原子特征，键的特征结合形成子图特有的原子特征，键的特征和二面角特征，每个子图作为独立的单元输入到后续模型中。同时所有二面角子图共享原子的三维坐标，这使得模型在考虑子图局部结构时同时也顾全到分子的整体结构，从而显著提升了学习效率和生成精度。

研究亮点2: 

结合扩散模型来完成分子构象生成

DihedralsDiff模型结合去噪概率模型(DDPM)完成训练和采样。训练阶段，模型随机采样时间步长，根据该时间步长对二面角子图集合的原子三维坐标进行加噪，得到加噪后的噪声二面角子图集合，然后输入神经网络中得到原子的噪声得分，以此去逼近对原子三维坐标加噪量，从而达到训练优化模型的目的。在采样阶段，模型从分子的标准高斯分布出发，由DihedralsEncode模块得到二面角子图噪声集合。噪声子图原子特征，键的特征和二面角特征输入神经网络获取当前时间步的原子噪声得分，经去噪操作生成下一时间步的二面角子图噪声集合。通过多步迭代去噪操作，最终恢复分子的初始三维构象，该过程严格遵循马尔可夫链的逐步去噪机制。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jcim.5c00367

苏州予路乾行生物科技有限公司（Divamics Inc.）打造了独特的多尺度分子动力学模拟平台与创新药早研决策AI平台，旨在更精准理解药物分子与靶点的动态相互作用和作用机制，理性设计药物，预测药效和成药性，突破传统药物发现瓶颈，为小分子、多肽、大分子等多种类型的药物研发提供Hits-to-PCC一体化研发平台。 

公司获评苏州市工业园区科技领军项目、苏州市级姑苏领军人才项目、国家高新技术企业，核心技术获得诺贝尔化学奖得主Roald Hoffmann教授推荐。公司总部位于苏州，在北京设有计算中心，在新加坡、日本设有BD合作中心，目前已与超50家国内外生物医药企业合作推进70余条新药研发管线。