硫酸氢乌莫司他是一款靶向尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的抑制剂，在胰腺癌和乳腺癌上均有II期临床研究数据，在美国已获FDA批准的孤儿药地位（由NASDAQ上市公司Redhill负责美国研发）。此前，硫酸氢乌莫司他在德国完成一项针对局部晚期胰腺癌的临床研究，该研究共入组95例受试者，对照吉西他滨单药治疗组，吉西他滨联合乌莫司他将中位OS从9个月提高到了12.5个月；此外，受试者的1年生存率分别从对照组的33.9%，提高到联合用药组的50.6%。硫酸氢乌莫司他的机制决定了这是一个与肿瘤转移密切相关的抗肿瘤药，研究也发现其对于原位肿瘤，对于早中期肿瘤患者具有更好的预后作用。

硫酸氢乌莫司他安全性和耐受性好，适合于长期口服用药。领晟将通过一个I/II期联合的疗效验证临床，进一步确认硫酸氢乌莫司他联合吉西他滨在国内局部晚期胰腺癌患者上的疗效，争取申请在IIb临床的阳性结果基础上的附条件批准。

胰腺癌是一种高度恶性的癌症，几乎80-90%的胰腺癌患者发现时已达晚期，手术治疗难度大，5年生存率仅为5-6%。近年来，胰腺癌发病率逐年提高，已是城市男性恶性肿瘤发病率的第8位，而晚期胰腺癌的中位生存期仅8.5个月。胰腺癌治疗手段和用药匮乏，吉西他滨单药或联合白蛋白紫杉醇治疗的化疗仍然是首选，对于胰腺癌创新治疗药物的开发，存在迫切的临床需求。

该项临床在中山大学孙逸仙纪念医院的I期临床研究中心开展，中心主任姚和瑞教授表示：“胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，很多患者初诊时已出现广泛转移。uPA是一种重要的丝氨酸蛋白酶，uPA的异常激活和过量表达可引起胰腺癌细胞外基质和基底膜的降解，为肿瘤的侵袭和转移创造一个局部的微环境。因此，uPA抑制剂的研发为胰腺癌患者的治疗提供了一种新的思路。我们将和领晟一起合作，提高临床研究的质量，非常期待硫酸氢乌莫司他能够显示积极的治疗效果。”

靶点介绍

尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）是一种多功能丝氨酸蛋白酶，可通过直接或间接激活基质金属蛋白酶，来降解细胞外基质和层粘连蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白聚糖、Ⅳ型胶原等基底膜成分，从而促进肿瘤的侵袭和转移。早在1978年，科学家就发现了uPA与肿瘤的密切关系，并陆续发现了多个uPA抑制剂，硫酸氢乌莫司他是其中研究程度最深入的几个之一。

其它适应症

硫酸氢乌莫司他还可能开发为多适应症的药物，如对多发性硬化症、急性肺损伤、急性胰腺炎等适应症具有治疗作用。据文献报道uPA除介导肿瘤的侵袭与转移外，还与多发性硬化症的进展密切相关；硫酸氢乌莫司他对其它蛋白水解酶，如胰蛋白酶也有很强的抑制作用，有可能用于由胰蛋白酶异常激活导致的疾病（如急性肺损伤、急性胰腺炎等）。领晟已在急性肺损伤和急性胰腺炎的动物模型上，初步验证了其有效性和安全性，深入的研究工作正在进行中。

在新冠疫情全球爆发之际，LH011还可能是潜在的新冠治疗药物。

新冠肺炎发生以来，全球科学家致力于寻找潜在的药物以治疗新冠患者，其中蛋白水解酶可能是治疗新冠病毒的重要靶点。2020年4月，Nature杂志在线发表了题为“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”的论文，解析了新冠病毒水解酶的结构。新冠病毒基因组编码两个有重叠的多聚蛋白pp1a和pp1b，这些蛋白对于病毒的复制和蛋白翻译都是必须的，而这些蛋白的活性释放依赖于蛋白水解过程，参与到这个过程中的蛋白水解酶被认为是重要的靶点。

LH011正是通过蛋白水解酶抑制uPA的活性。目前LH011的国外研究团队正在开展相关临床前研究，以探索LH011对COVID-19病毒感染与发病中酶的水解机制的潜在抑制作用。

合作单位