- - 普那布林三联I/O治疗方案，在PD-1抗体耐药的小鼠模型研究中达到了100%的完全缓解
- - 万春启动PD-1/PD-L1抗体治疗失败的普那布林三联I/O方案Ⅰ期临床试验，预计2020年下半年患者将正式入组2020年6月23日 – 万春医药是一家专注于开发新型肿瘤免疫（I/O）疗法的全球性生物制药公司，今日宣布了最新的临床前研究结果：公司主要产品, First in class药物普那布林具有激活成熟树突状细胞，也就是最强的抗原提呈细胞作用。普那布林在与PD-1抗体和放疗的三联I/O治疗方案中显示出关键作用，通过有效激活树突状细胞实现了肿瘤抗原的识别与提呈，在PD-1抗体耐药的小鼠模型中达到了100%的完全缓解（CR）。该结果于2020年6月22日召开的美国癌症研究学会（AACR）网络年会上被公布（题为“微管解聚药物普那布林与免疫放疗联用时通过促进树突状细胞成熟和CD8 T细胞浸润而改善肿瘤控制”），得到与会者的广泛关注。
基于上述临床前研究结果，万春医药启动普那布林用于PD-1/PD-L1抗体治疗失败或疾病进展患者的I期临床试验。该项目的主要研究者，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的放射肿瘤学副教授Steven H. Lin（M.D.，Ph.D.）介绍了他的研究数据。“本实验室的研究结果表明，在小鼠癌症模型中，普那布林给药可激活提呈抗原的树突状细胞，”Lin博士说。“普那布林、PD-1抗体和放疗联合治疗方案是基于肿瘤免疫治疗认知下的一次非常有意义的创新尝试。该方案进一步激活了机体的免疫系统，其中放疗产生大量的肿瘤抗原，通过由普那布林激活的树突状细胞实现了肿瘤抗原的识别与提呈，并最终使得大量特异性T细胞被充分活化，进而实现了使肿瘤完全消失的作用。我们对此感到非常兴奋，并十分希望在不久后的I期临床研究中看到期望的结果，以解决PD-1/PD-L1耐药的癌症患者重大未被满足的治疗需求。”
万春医药同期公布的其它重要数据还包括：
有效性研究：在PD-1抗体单药治疗耐药的乳腺癌动物模型中，普那布林、PD-1抗体和放疗三联I/O治疗方案达到了100%的肿瘤完全缓解。
持续获益：相较仅在首次放疗后给药，或者在放疗前给药相比，在每次放疗后均给予普那布林注射可更有效地促进树突状细胞成熟。
远端效应：在同一小鼠中评价普那布林三联治疗对化疗辐照和未辐照肿瘤（远端效应）的抗癌作用时，结果显示良好的远端效应，说明普那布林激活了全身抗癌免疫应答。值得注意的是，三联治疗组中未辐照肿瘤（远端肿瘤）中的CD8 T细胞水平几乎是PD-1抗体和放疗单独治疗组的2倍。
上调树突状细胞MHCII和T细胞肿瘤浸润：普那布林三联治疗在用药30天后，显著增加了树突状细胞的MHCII表达和肿瘤部位的T细胞浸润。
- I/O机制：AP-1和NF-κB分子通路在普那布林诱导的树突状细胞成熟中发挥了至关重要的作用。
2019年发表于Chem和Cell Reports上的同行评议文章表明，普那布林的结合位点和动力学有别于所有其他微管蛋白靶向药物，而且普那布林是诱导树突状细胞成熟的最有效药物之一。树突状细胞是免疫系统活化并杀伤癌细胞过程中的一类重要免疫细胞，但目前获批的肿瘤免疫治疗药物（如PD-1抗体）只能松开T细胞的“刹车”，无法活化抗原呈递细胞并刺激T细胞攻击癌细胞。
万春医药的首席科学官James Tonra博士表示：“我们认为，激活树突状细胞是进一步提升I/O药物疗效的关键步骤。树突状细胞活化后将外源肿瘤抗原提呈给T细胞，从而诱导T细胞对癌症的靶向性免疫攻击。因此，在免疫检查点抑制疗法的现有疗效基础上增加‘树突状细胞活化’这一免疫级联反应中的关键步骤后，有望提升临床上的总体抗癌疗效。我们的抗癌策略是在抑制免疫检查点的同时，激活树突状细胞和T细胞，并通过产生新抗原和活化免疫系统增加放疗后的临床获益。当前的研究数据充分表明，这一三联治疗足以进入临床试验阶段，从而帮助那些PD-1/PD-L1抗体靶向治疗失败或疾病进展的患者解决其亟待满足的医疗需求。”关于万春医药
万春医药是一家全球性致力于研发新型肿瘤免疫疗法的生物技术公司，现正在研发创新抗肿瘤免疫疗法。万春医药的核心资产，作为免疫和干细胞调节剂的First-in-class药物普那布林，其两个适应症目前正处于全球III期临床试验阶段，其中一个是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，另一个是预防化疗引起的重度中性粒细胞减少症(CIN)。万春医药拥有强大的研发产品管线，包括普那布林，三项自主研发的新型癌症药物和一项使用泛素化降解途径的新药研发平台。公司还拥有一支经验丰富的管理团队，拥有多年将创新药物推向全球市场的经验。关于普那布林
普那布林是全新小分子，它是一种分化免疫和干细胞调节剂。普那布林联合多西他赛治疗非小细胞肺癌以及预防化疗引起的重度中性粒细胞减少症的临床研究已临近尾声。普那布林持久的抗癌作用与其作为一种有效的抗原提呈细胞（APC）诱导剂（通过激活树突状细胞成熟）和T细胞活化作用有关。普那布林的CIN数据强调了其提高小鼠造血干/祖细胞（HSPCs）或谱系-/cKit+/Sca1+（LSK）细胞数量的能力。对HSPCs的影响可以解释普那布林为何不仅可以治疗CIN，而且可以改善化疗引起的血小板减少，增加循环CD34+细胞。
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王琪，qi.wang@beyondspringpharma.com