MEK是与肿瘤生长高度相关的经典MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路RAS-RAF-MEK-ERK的关键蛋白。研究发现，MAPK信号通路在非小细胞肺癌、黑色素瘤和胰腺癌等肿瘤中的突变率达到80%以上，而RAS-RAF-MEK-ERK激酶级联反应则是目前被研究最为透彻的MAPK信号通路之一，其活化可导致大量与肿瘤细胞分化、增殖、迁移和血管生长相关基因的表达。

MEK作为RAS-RAF-MEK-ERK通路的重要成员，其唯一作用底物是ERK蛋白，因此MEK被认为是调节RAS-ERK信号的主干节点蛋白质。MEK抑制剂除了下调MEK蛋白自身活性外，还可阻断信号通路上游异常活化的RAS和RAF蛋白对MEK的过度激活，降低整条通路的活性。目前已经有包括曲美替尼、考比替尼等MEK抑制剂在内的多款针对RAS-RAF-MEK-ERK通路的抑制剂上市，这些药物多属于ATP非竞争性抑制剂，与MEK蛋白结合后可导致后者的ATP结合位点构象发生变化，无法正常结合ATP，从而抑制MEK蛋白的磷酸化。

E6201是由天然产物结构改造得到的ATP竞争型MEK激酶抑制剂。临床前研究结果显示，E6201具有非常强的穿透血脑屏障（BBB）的能力，与目前已经在中国上市的MEK抑制剂曲美替尼等相比，E6201的脑组织分布浓度与血浆药物浓度比值要高出266%，而且基本不受P-gp和BCRP等外排转运体的影响。因此对于伴有脑转移的肿瘤有望实现更好的颅内应答。

E6201由日本卫材公司原研开发，美国Spirita Oncology（Strategia Theraputics）公司从日本卫材获得肿瘤领域的全球开发权，目前在美国进行临床Ib/IIa试验，主要用于治疗伴有脑转移的BRAF突变黑色素瘤患者，目前在美国开展临床试验已经积累了82例患者的临床数据，显示出了可靠的安全性，以及初步的疗效。捷思英达从Spirita Oncology（Strategia Theraputics）公司获得该药在中国的肿瘤相关适应证的开发和商业权益。

捷思英达临床前研发副总裁徐汶博士表示：“E6201的临床试验申请从国家药监局公布受理评审日开始，到获批临床许可仅用时44个工作日。BRAF基因突变非小细胞肺癌和黑色素瘤伴随脑转移，以及脑胶质瘤等治疗领域有高度未被满足的临床需求，E6201将为这部分患者带来了一线希望。”

关于捷思英达

捷思英达是一家临床阶段的小分子抗癌新药研发企业，研发团队及时应用国际权威临床专家最新发现的药物作用机制，开展国际首创的抗癌新药研发，努力解决国内外肿瘤患者高度未满足的临床需求。目前公司头部管线产品在美国处于临床I期研究阶段，中美同步开发，涉及适应症包括罕见病骨髓纤维化，EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗，以及MAPK信号通路中的某些恶性实体肿瘤等，均有国际首创新药潜力。

参考文献

[1] G.Gampa et al. Brain distribution of a novel MEK Inhibitor E6201: Implications inthe treatment of melanoma brain metastases,” Drug Metab. Dispos., vol. 46, no.5, pp. 658–666, 2018, doi: 10.1124/dmd.117.079194.

[2]    C. Root. Boston Strategics Licenses E6201 Oncology Drug From Eisai,” 2017. https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/boston-strategics-licenses-e-oncology-drug-from-eisai-0001.

[3]    H.M. Babiker et al. E6201, an intravenous MEK1 inhibitor, achieves an exceptionalresponse in BRAF V600E-mutated metastatic malignant melanoma with brain metastases,”Invest. New Drugs, vol. 37, no. 4, pp. 636–645, 2019, doi:10.1007/s10637-018-0668-8.

[4]    Spirita Oncology Initiated Global Clinical Development of E6201 in Collaboration WithJS InnoPharm (Shanghai) Under Strategic Partnership Alliance and Sub-licenseAgreement. 2018.https://www.businesswire.com/news/home/20181219005818/en/Spirita-Oncology-Initiated-Global-Clinical-Development-E6201.