| 2021年4月13日
| 中国苏州和美国马里兰州罗克维尔市
致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的处于临床阶段的研发企业——亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司在2021美国癌症研究协会（AACR）年会上展示了五个在研原创新药的多项最新临床前进展，涉及多个癌种，并呈现多种联合用药的潜力。
AACR年会是全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新的各个方面，是全球肿瘤研究的焦点，将汇集肿瘤领域的最前沿的研究成果。
亚盛医药共有七项研究成果入选本次AACR年会壁报展示：
亚盛医药首席医学官翟一帆表示：“今年AACR展示的成果是我们在以解决患者未满足的临床需求导向下的进一步探索，为公司多个重要品种与其他靶点、其他机理药物的联合治疗提供了充分的科学支持。肿瘤的联合治疗是未来发展的趋势，我们希望能获得更积极的进展，早日造福患者。”
FMS样酪氨酸激酶3 (FLT3) 抑制剂奥瑞巴替尼（HQP1351）通过下调MCL-1与BCL-2抑制剂APG-2575在FLT3突变型急性髓系白血病(AML)的临床前模型中的协同作用
Ø 摘要编号：1096
AML占成年人急性白血病的80％，其中大约30％的AML患者携带FLT3基因突变，且预后不良。尽管选择性FLT3抑制剂具有抗肿瘤作用，但对这些药物的耐药性是临床上AML治疗的巨大挑战。抗凋亡蛋白BCL-2在AML中的表达经常失调，是对FLT3抑制剂的耐受的主要原因之一。在这项研究中，我们在临床前模型中，探索了多激酶抑制剂HQP1351通过抑制FLT3与BCL-2选择性抑制剂APG-2575联合用药在FLT3突变的AML的疗效和作用机制。临床前研究数据表明，HQP1351通过抑制FLT3蛋白及其下游信号通路，下调MCL-1蛋白的表达，从而与BCL-2抑制剂APG-2575协同增强FLT3-ITD突变的AML细胞的凋亡。该结果为HQP1351和APG-2575联合用药在FLT3-ITD突变AML患者中的临床开发提供了科学依据。
ATP结合位点抑制剂olverembatinib（HQP1351）增强变构抑制剂对BCR-ABL复合突变引起的耐药的作用
利用酪氨酸激酶抑制剂靶向BCR-ABL的ATP结合位点是治疗Ph+白血病的有效手段。然而，看门位点的T315I突变以及复合突变会导致对酪氨酸激酶抑制剂的耐药。变构抑制剂asciminib (ABL001)可以通过结合到BCR-ABL的肉豆蔻酰基结合位点，有效地抑制其激酶活性。Asciminib和ponatinib联合使用仅可以克服部分由复合突变导致的耐药。Olverembatinib (HQP1351)是新一代的靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂，目前这正开发用于治疗难治和复发的慢性髓性白血病。本研究的目的是评估通过联合使用olverembatinib和asciminib，同时靶向BCR-ABL的ATP结合口袋和变构位点，是否可以抑制携带复合突变的激酶活性。临床前研究数据表明，ATP结合位点抑制剂olverembatinib与变构抑制剂联合使用对携带BCR-ABL单突变或复合突变的肿瘤细胞具有协同抗肿瘤作用。该新策略有助于克服酪氨酸激酶抑制剂治疗后的继发性复合突变。
BCL-2抑制剂APG-2575和高三尖杉酯碱(HHT)在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征(MDS)临床前模型中诱导细胞凋亡和抑制肿瘤生长的协同作用
在过去的十年中，随着多款靶向治疗药物的批准,AML的治疗状况得到了显著改善，客观缓解率和总体生存率均有所提高。BCL-2抑制剂与去甲基化药物或低剂量阿糖胞苷（Ara-C）联合用药也可有效用于治疗先前未接受过治疗，不适合接受标准先导治疗的老年AML患者。但是，如果肿瘤细胞表达了较高水平的抗凋亡蛋白MCL-1，BCL-2抑制剂的作用通常会减弱。因此，引入联合疗法以抑制MCL-1水平是一种新的治疗策略。HHT 是一种蛋白合成抑制剂，可抑制MCL-1的合成。高三尖杉酯碱（HHT）已经在中国AML患者中广泛使用了30年。本研究探索了处于临床阶段的选择性BCL-2抑制剂APG-2575与HHT联合用药在AML和MDS细胞以及小鼠异种移植肿瘤模型中的协同抗肿瘤作用。临床前研究数据表明，在临床前AML/MDS模型中，APG-2575与HHT联合用药具有协同抗肿瘤作用。HHT抑制MCL-1蛋白，阻止或消除MCL-1：BIM，MCL-1：PUMA和MCL-1：BAK复合物的形成，从而促使凋亡蛋白充分参与肿瘤细胞凋亡的诱导。这些结果为APG-2575与HHT联合用药的临床开发提供了科学依据。
BCL-2抑制（APG-2575）与CDK4/6抑制协同诱导ER⁺乳腺癌细胞的周期阻滞和细胞凋亡
雌激素受体表达阳性(ER+) /人类表皮生长因子受体2表达阴性(HER2-)的乳腺癌约占所有乳腺癌病例的75％，是最常见的乳腺癌亚型。内分泌治疗和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）联合治疗是早期转移性ER+乳腺癌标准治疗方案。然而联合治疗后患者仍不可避免耐药复发。复发难治性乳腺癌患者生存率较低，亟需新的治疗方法和联合治疗方案。研究发现，80％原发性和转移性ER+ 乳腺癌中存在抗凋亡蛋白BCL-2过表达。既往研究显示，正在恶性血液肿瘤中进行临床试验的BCL-2选择性抑制剂APG-2575联合FDA批准用于ER+乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂帕博西尼（Palbociclib）在ER+乳腺癌异种移植模型中协同增强抗肿瘤活性，其中包括对他莫西芬（Tamoxifen）耐药或CDK4/6i治疗后复发进展的恶性肿瘤模型。本研究体外探索APG-2575单药及联合CDK4/6抑制剂在ER+/HER2-乳腺癌细胞MCF-7中诱导凋亡作用及其作用机制。临床前研究数据表明，帕博西尼通过诱导细胞周期阻滞从而导致细胞衰老，而APG-2575不仅诱导细胞周期阻滞，而且还可以触发细胞凋亡。BCL-2和CDK4/6抑制剂联合用药能进一步协同诱导细胞周期阻滞，最重要的是有效地清除了由帕博西尼诱导产生的衰老细胞，诱导癌细胞凋亡。我们的研究结果为进一步研究APG-2575单药及与帕博西尼联合用药以改善ER+乳腺癌患者治疗效果提供了强有力理论依据。
凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂APG-1387联合DR5激动剂CTB-006单克隆抗体(mAb)在实体瘤临床前模型中的治疗潜力研究
TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）受体（DR4或DR5）激动剂可以选择性的诱导癌细胞凋亡，是潜在的癌症治疗药物。然而，其在临床研究中，其效果受到原发性或获得性耐药的限制。第二种线粒体衍生caspase激活物（SMAC）模拟物，可以拮抗IAP，通过caspase-8通路增强TRAIL诱导癌细胞凋亡的敏感性。在临床前模型中我们评估IAP小分子拮抗剂APG-1387联合DR-5抗体激动剂CTB-006药效。其中APG-1387和CTB-006两种药物均处于实体瘤临床I/II期开发阶段。临床前研究数据表明，APG-1387联合CTB-006具有协同抗肿瘤活性，联合组的所有小鼠肿瘤均出现完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。该结果为APG-1387联合CTB-006在实体瘤治疗的临床开发上提供了科学依据。
APG-1252 (pelcitoclax)抑制 BCL-xL克服神经内分泌肿瘤(NEN)细胞的凋亡阻断研究
在神经内分泌肿瘤的治疗方面，目前的靶向疗法如VEGFR抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司虽然可以延长G1和G2级神经内分泌肿瘤(NET) 患者的无进展生存(PFS)，但客观应答率仍较低。另外，以铂类为基础治疗的晚期神经内分泌癌(NEC)患者的中位PFS也只有3 - 4个月。因此，需要更加有效的治疗方案来改善临床结果。本研究探讨了BCL-2家族抗凋亡蛋白是否在NEN肿瘤的发生中发挥作用，以及目前处于临床阶段的BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂APG-1252是否可能克服NEN的内在凋亡阻滞。临床前研究数据表明，BCL-xL在NEN中起着重要作用。细胞对BCL-2/BCL-xL抑制剂APG-1252-M1的敏感性与BCL-xL复合物的本底水平相关。在NEN患者样本中，MCL-1也出现高表达，这意味着它可能对APG-1252的敏感性产生负调控作用。BCL-xL和MCL-1蛋白的同时高表达提示针对这两种蛋白的联合治疗可能对NEN更有效。我们的研究结果为开发用于NEN治疗的BCL-2/BCL-xL抑制剂提供了依据。
局灶粘附激酶(FAK)抑制剂APG-2449通过下调CD44增强卵巢癌对化疗的敏感性
卵巢癌是女性最致命的恶性肿瘤之一，高达70%的卵巢上皮癌患者存在FAK过表达、扩增或激活。同时，FAK在细胞迁移、生长因子信号转导、细胞周期运转、细胞的存活和化疗药物的耐药等方面也发挥着重要作用。FAK作为生物标志物也与卵巢癌患者肿瘤分期、肿瘤转移和缩短总生存期显著相关。因此，在卵巢癌治疗中FAK为一个有前景的作用靶点。APG-2449是由亚盛医药自主研发的FAK/ALK/ROS1多酶抑制剂，目前处于临床一期。在本研究中，我们评价了APG-2449与标准化疗药物联合治疗卵巢癌的抗肿瘤活性。临床前研究数据表明，在临床前卵巢癌肿瘤模型中，APG-2449通过抑制FAK的功能从而使卵巢癌对化疗药物再次敏感。药物的联合通过减少肿瘤干细胞的数量并显示协同抗肿瘤活性。以上结果将有助于推动APG-2449联合化疗药物在治疗卵巢癌上的临床进展。亚盛医药是一家立足中国、面向全球的处于临床开发阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球最前沿。公司已建立拥有8个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前公司正在中国、美国及澳大利亚开展40多项I/II期临床试验。用于治疗耐药性慢性髓性白血病的核心品种HQP1351已在中国递交新药上市申请，并获纳入优先审评。该品种还获得了美国FDA审评快速通道及孤儿药认证资格。截至目前，公司共有4个在研新药获得11项FDA孤儿药资格认证。