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项目进展 | 普那布林CIN适应症上市申请获得美国FDA“优先审评”资格

近日,万春医药(NASDAQ:BYSI)一家专注于开发新型免疫抗肿瘤疗法的全球性制药公司,宣布公司核心产品“注射用普那布林浓溶液”的新药上市申请(NDA)已正式获得美国食品药品监督管理局(FDA)受理(NDA215340),本次申请的适应症是用于化疗导致的重度中性粒细胞减少症(CIN);同时,普那布林被FDA纳入“优先审评”(Priority revivew)。


优先审评通常适用于能明显改善重大疾病的治疗、预防或诊断的在研疗法。此前,普那布林已于2020年9月获得中、美药监机构授予的“突破性治疗品种”“突破性疗法认定”(BTD),该认定旨在加快潜在新药的开发和审评。一般来说,FDA的“优先审评”将新药NDA的上市标准审评时间从受理之日起的10个月缩短至6个月。根据处方药企业付费法案【注1】,FDA将在2021年11月30日前完成对普那布林该NDA的审查。


此前不久,万春医药基于普那布林的国际多中心III期临床试验PROTECTIVE-2研究结果,同步向中、美药监机构提交了NDA,申请将普那布林与聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子联合应用,用于成年非髓性恶性肿瘤患者化疗导致的中性粒细胞减少症(CIN)。根据PROTECTIVE-2研究公布的结果,在CIN的预防方面,普那布林与培非格司亭的联合治疗显著优于当前的培非格司亭单药标准治疗,该项关键临床研究在主要和所有关键次要终点方面均都达到优效性。


联合治疗开创了CIN预防的新纪元

无论是在一线还是后线治疗,化疗依然是当前的癌症标准治疗方案中不可或缺的组成部分。CIN是化疗最常见的副作用之一,其发生与化疗直接杀伤人体细胞(肿瘤细胞或正常细胞)的作用机制有关,是化疗损害造血系统后出现的共性问题,与癌症类型无关。CIN不仅能够引发直接威胁患者生命的感染,还能够导致化疗相对剂量强度(RDI)的降低,进而影响化疗获益导致生存期缩短。临床不良结局的发生率与CIN的严重程度(重度)和持续时间密切相关。


1. 突破性:普那布林与培非格司亭联合治疗以完全避免重度CIN发生为治疗目标,与以缩短重度中性粒细胞持续时间(DSN)为目标的G-SCF标准治疗相比,是一种质的突破,是CIN适应症治疗上自1991年Neupogen获批以来又一个重要的里程碑事件。而DSN=0则代表了该类CIN治疗的最终极目标,标志着治疗获益最大化,也同时代表彻底消除与重度CIN相关的临床不良结局发生的可能性。监管部门和行业专家认为:与CIN治疗传统的DSN终点相比,DSN=0的百分比改善具有更高的临床价值,并且在现有治疗背景下也更为敏感。


2. 优效性:作为CIN适应症现有的标准治疗,培非格司亭并未完全满足临床需求,Protective 2的研究结果显示,与标准治疗相比,普那布林与培非格司亭联合治疗在主要终点和所有的关键次要终点都达到了优效性,显著填补了临床需求的空白。


主要终点第一周期中未发生4级中性粒细胞减少症的患者百分比

o  联合治疗组31.5%Vs单药治疗组13.6%,CI:17.90 [7.13,28.66],p=0.0015。


关键次要终点  

o   第1周期第1-8天的DSN(ANC<0.5×109/L):联合治疗组(1.1天)比单药治疗组(1.8天)更短,p=0.0065 (证明普那布林在化疗后前8天早期起效);

o  第1周期平均ANC最小值(×109/L):联合治疗组(0.538)比单药治疗组(0.308)更高,p=0.0002; 

o  第一周期未发生3级和4级中性粒细胞减少症的患者百分比:联合治疗组(20.7%)比单药治疗组(4.6%)更高,p=0.0003;

o  第1周期的DSN:联合治疗组比单药治疗组更短,p=0.03。


探索终点第1周期严重中性粒细胞减少症的持续时间(PN, ANC<0.1×109/L)  

o   发生PN的患者比例: 联合治疗组(21.6%)比单药治疗组(46.4%)更低,p=0.0001;

o   PN的持续时间:合治疗组(0.34天)比单药治疗组(0.63天)更低,p=0.0004;


3.安全性与单药治疗相比,联合治疗不仅没有增加额外的毒性,反而将4级安全性事件发生率降低了许多,真正起到了增效减毒的作用。联合治疗安全性事件的严重程度在整体上也呈现出从高级别向低级别转换的趋势。在耐受性方面,联合治疗整体耐受性良好,在骨痛、血小板减少和生活质量等多个方面显示出有临床意义的改善的趋势。


安全性4级AE发生率

o  联合治疗组(58.6%)比单药治疗组(80.0%)更低,p=0.0006;


更值得关注的是,普那布林作为全球首个能够刺激树突状细胞成熟,增强抗原递呈,T细胞活化的免疫小分子药物,有望成为继PD-1/L1之后又一重磅级免疫抗肿瘤基石性药物。普那布林与PD-1/L1+CTLA-4/传统的放化疗联用,可以增强抗原生成并将抗原递呈给T细胞,共同构成全周期调控肿瘤免疫的“超级鸡尾酒疗法”。该治疗方案的多项国际多中心临床试验正在筹划和进行中,最新的数据将于近期在ASCO年会上公布。


2021ASCO同频!万春医药公布最新临床研究数据:First In Class普那布林三联免疫方案治疗小细胞肺癌疗效重大突破


普那布林在作用机制、时间、特点以及激活免疫方面的独特性,使其同时被中国和美国认定为具有“突破性”的CIN治疗药物。有理由相信,普那布林将不仅在CIN治疗方面带来了“0”的突破,还将通过与化疗和/或肿瘤免疫治疗联合应用带来更大的突破。


万春医药联合创始人兼CEO黄岚博士表示:“我们很高兴FDA接受了普那布林的首个适应症NDA,并且授予了‘优先审评’资格,这是我们在2021年的关键里程牌之一。本次NDA提交是万春医药多年创新和努力的结果,研究证实普那布林联合G-CSF将为沿用多年的标准治疗带来全新的改善,极大满足现有医疗需求,进一步减轻化疗患者的CIN负担,这是自G-CSF批准近30年来的CIN疗效提高的首次创举。由于CIN可能导致RDI降低并引发危及生命的感染,因此我们希望普那布林能够提高患者对化疗的耐受性,进而提高癌症治疗的成功率。”


【注1】《处方药企业付费法案》(Prescription Drug User Fee Act,PDUFA)由美国国会于1992年制定。FDA将就每一项申请设置一个审批截止日期,即PDUFA日期,在此时间之前FDA必须做出其审评决定。该法案在加快药品审评审批方面发挥了重要的作用。