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陈敏华博士:在制剂CDMO细分领域做创新,开创一片蓝海
对新靶点的渴望,对新技术的追求,对患者的同理心,这三种纯洁但无比强烈的激情支配着新药研发工作者的一生。“理想很美好,现实很骨感”,药物研发是一个复杂的系统工程,仅靠某一点优势很难被市场完全认可。

以小分子药物研发为例,KRAS、Claudin18.2以及PROTAC等相关靶点的布局开始白热化。如果仅从靶点角度角逐,就能成就真正意义上的First in class吗?抓住了最前沿靶点并设计出最优分子之后,就一定能做出疗效最佳的药物吗?

答案可能是:未必。

“在口服固体小分子新药研发领域,从最优分子到最佳晶型再到最好制剂,这是循序渐进的,并且这三个步骤是在做乘法。其中任何一个步骤掉链子了,都不太可能成为First in class或者Best in class。”晶云药物董事长陈敏华博士在接受医药魔方采访时表示。

陈敏华博士:在制剂CDMO细分领域做创新,开创一片蓝海

陈敏华博士,晶云药物联合创始人/董事长。北京大学化学本科,美国罗格斯大学化学博士,国家级重大人才工程专家;20年制药领域研发及管理经验;曾在美国默克从事药物研发,经历并熟悉新药从临床前期研发到上市所有阶段;专长固相表征、多晶型和共晶型筛选、手性分子结晶拆分和药物传输中纳米工程的应用。



始于晶型研究,但不止于制剂CDMO
陈敏华博士:在制剂CDMO细分领域做创新,开创一片蓝海

晶云药物在晶型研究领域扎根了11年,服务了800多家客户,提供了1500多个晶型研究技术方案,在此过程中发现“高水平的制剂CDMO”是创新药客户的痛点之一。基于此,该公司顺势创立子品牌“晶云星空”。历经10个月的筹备,晶云星空于今年4月以制剂CDMO身份正式对外运营。一家晶型研究CRO为何要杀入看似已经“红海”的CDMO领域?


陈敏华认为,一家企业刚开始做A,不代表永远只做A。在把A做到极致且时机成熟时,可以走向产业链上更下游的B,甚至是从B走到C,并将这种极致延伸下去。他希望团队继续发挥和传承在晶型研究领域的死磕精神,将晶云星空打造成业内最优秀的小分子创新药制剂CDMO之一, 为创新药企业提供高水平的制剂CDMO服务。


小编:创业时怎么考虑从晶型研究服务这个角度着手布局的?

陈敏华博士:大多数人会基于他对某个领域的认知和积累选择创业,我也不例外。这可能与我在北大读书期间就曾创过业的经历相关,也可能与我是浙江人(骨子里有一种创业基因)有一定关联,但我想这不是必要原因。主要是因为我们几位创始人都曾在默沙东(美国默克)负责过从临床前到商业化的新药开发,特别是在晶型研究领域,大家有足够的技术和经验,并且意识到这在当时的业内具备足够的竞争力和吸引力。

在美国默克研发部门工作的8年时间里,我主要从事药物的固态表征、原料药晶型的选择开发和药物结晶工艺的优化和放大等工作。默沙东当时一部分项目是完全自研,也会外包一部分。就是在这样日复一日的项目积累和锻炼中,我和几个同事逐渐发现,外包出去做出来的研发质量与我们内部团队的研究还是存在一些差距。

所以我们就设想:有没有可能将这种扎实的技术能力转化为一种对外服务的能力?时机成熟便一拍即合创立了晶云药物(Crystal Pharmatech)。正如“开弓没有回头箭”,创业是没有回头路的。一旦选择创业,意味着创业者就要做好一直在路上的准备。

小编:所以说当时主要是利用创始团队在国际药企的光环?

陈敏华博士:默沙东的光环确实能给一个人的事业带来诸多帮助。但是在商业的世界里,尊重商业规则(高效执行、及时交付、严格的知识产权保护等等)以及“在商言商”都是非常重要且必要的。“以满足客户需求为导向,帮客户解决难题”,这是商业世界的通行法则。

在过去11年里,晶云药物通过高质高效的专业服务,与全球超过800家制药企业建立合作,为1500多个新药化合物提供了药物晶型研发的专业技术方案。在中国新药研发数量排名前20的公司中,有17家是晶云的客户,占比85%。在全球排名前10的制药公司中,有7家和晶云在晶型研发领域展开了合作。

创业最重要的能力,是让别人(包括客户和投资者)持续信任的能力。如果只是想着靠老东家来背书,而不是从实力上帮助客户,别人最多只可能信任你一次。因为即便是大药企出来的,如果不能做到按时高质交付项目,不能信守对客户的承诺,想持续获得对方信任是非常困难的。

于是问题来了:如何获取客户的持续信任?个人认为,那就是得在开展新业务时,能够一如既往地为客户提供一致可预期的高质量服务。

回到公司发展战略,我们在晶型研究领域扎根了11年,服务过程中了解到“高水平的制剂CDMO”是客户在下一步开发过程中的痛点,而团队对药物理化性质的深入理解,恰恰是制定最优制剂策略并开发出高质量制剂的基石。这也是“我们为何要为创新药企业提供以技术驱动的高水平制剂CDMO服务?”的出发点。

小编:因此拓展制剂CDMO业务,其实是一脉相承的?

陈敏华博士:的确如此。我们是站在已有“晶型研究”基础上继续进化。所有伟大的企业,都是需要不断地去进化。作为资源有限的创业公司,想要赢得客户的信任,首先需要挑选自身擅长的领域,用10倍精力去打磨,并努力成为该领域的隐形冠军。因为只有这样,你的组织能力才得到了验证。

至于公司有没有继续进化的能力,那就取决于你在做A的时候,到底能不能做得与众不同?比如在细分领域把技术水平做到最高、把客户口碑做到最好,在市场上形成独特地位,并沉淀出做到极致的体系和方法论。

企业在市场具备竞争优势的前提,首先是要证明在某个细分领域能做到最厉害。当把A做到极致且时机成熟时,你就有更好的基础和能力从A走到B,从B走到C,并且把B和C做到跟A一样的极致。

从刚开始创业的时候,我们就定位成为客户的 “大脑”,而不是“手脚”,对晶云星空的期望亦是如此。如果只是做“手脚”,其实是很容易被取代的。

小编:能否举例晶云是如何努力成为客户的“大脑”的?

陈敏华:研究药物晶型需要有良好的理论基础、技术训练和经验积累,即便是有些专门从事晶型研究的人员,对晶型研究的认识和水平也需要不断提高。我们在为客户提供晶型研究服务的时候,不仅提供实验得出来的数据,还会给客户提出下一步开发的具体方向和建议,比如如何选择出最优晶型,并基于晶型的理化性质,如何进行制剂开发等等。

针对药物不同的开发阶段,晶型筛选与评价的侧重和目的也有所不同。一般来说,临床前候选化合物阶段对晶型研究得越透彻,该化合物的晶型在后期开发中因不稳定而发生转变的概率就越小,从而也可以将因晶型或制剂可开发性导致的失败风险降到最低。

新药研发是一个分工极为明确的长链条行业。如果分子设计错了那就意味着“死刑”,但即便分子设计对了,也并不表示就能成功。只有当药物化学家设计出最优的分子,晶型研究者设计出最佳的晶型,制剂研究者设计出最合适的制剂,把每个环节都做到最好,最终的药品才能在市场上具备竞争力。

举个例子:如果药物化学家设计的分子是“难溶性”的,晶云药物就会从晶型角度,考虑如何通过成盐或共晶将溶解度和生物利用度大幅度提高几倍。同时,晶云星空会从制剂的角度,研究如何进一步通过制剂手段将生物利用度提高几倍。这样“几倍乘以几倍”的实践途径,就是我们为客户提供的一种晶型和制剂有效整合的解决方案。


不变的内核:旨在更好地满足客户需求
陈敏华博士:在制剂CDMO细分领域做创新,开创一片蓝海

FDA在2021年共批准23款口服固体制剂小分子新药,其中有16款产品已经布局了晶型专利,占所有口服固体制剂小分子新药的70%。值得注意的是,超过90%晶型专利过期日均晚于化合物专利过期日,有5款产品的时间差在6年以上,这大幅延长了创新药专利保护期并提升了其商业价值。

由此推测晶型布局将越来越受到业内重视,而晶云团队也是基于对该领域的认知和预判,打造以技术驱动而不是传统一体化的CRO/CDMO。并从人才、技术、平台以及体系等多个维度,全力支持本土创新药企业的国际化开发策略。

小编:从晶型研究切入到制剂CDMO赛道的逻辑是什么?

陈敏华博士:我们从晶型研究业务切入到制剂CDMO业务,底层有一个基本的逻辑:将新药研发的MMM(Molecule-Material-Medicine,分子-材料-药品)原则运用到极致,即串起“分子-材料-药品”这根线,将新药研发的任务拆解为以下三个步骤:

  • 第一步,是深入了解新药分子,包括它的结构式、物理化学特性。

  • 第二步,是了解材料,包括原料药分子形成的晶型、晶型的理化性质、辅料、包材以及原料药和它们的相互作用。

  • 第三步,是我们产品的制剂配方和工艺设计以及质量控制,包括制剂的稳定性、制剂工艺稳健性、产品规格、设计空间以及包装等。


第一步和第二步的主要工作都是晶云现有的晶型研究,材料科学和临床前处方研究能力所包含的,可以说是制剂开发的基石。因为在第一步和第二步打下了扎实基础,你也可以理解为“导航系统”,这是很多没有经历这两步的制剂CDMO公司梦寐以求的。因此从分子、晶型飞向制剂的星空,就成了我们顺理成章的选择。

小编:“星空”是寓意想象空间无限么?有没有想过把晶云星空做成什么样?

陈敏华博士:晶云的“晶”是晶体,晶云的“云”是无定形,晶云首先包含这一层含义:晶云专注深耕于药物的固体形态研究,并将它做到最好。星空有两层含义:第一层是脚踏实地,仰望星空,进入到新的业务板块,我们要脚踏实地,夯实新的基础,同时也要怀有大的梦想,敢于做梦才能激发创新灵感,诞生无限可能; 另外一层是在我们所从事的这块领域要全力以赴,争取早日成为天空中最闪亮的那颗星星。

如前所述,晶云星空的目标不是去做一个普通的CDMO, 而是成为业内以技术驱动为领先优势的小分子创新药制剂CDMO。

通过11年来打下的扎实基础和10个多月来的梳理,我们秉承“分子-材料-药品”为核心的高效研发策略,建立以冲压模拟为基础的常规制剂平台,同时把无定形固体分散制剂和儿童微片作为突出的特色来打造。

无定形固体分散制剂技术最核心的技术难点之一就是如何保持无定形在制剂中的稳定性,而这一点恰恰是晶云过去11年来晶型和无定形研究的经验所在。国家正在大力鼓励药企进行儿童药物的研发,晶云星空有一支在微片技术领域经验丰富的团队,我坚信他们一定会为中国儿童用药的发展贡献力量。

小编:晶云星空有哪些具体优势?拟重点服务哪些类型的客户?

陈敏华博士:核心团队主要由在美国默克、辉瑞等跨国创新药企有丰富制剂研发生产,分析化学及GMP质量管理经验的人才组成,拥有在跨国创新药企平均超过20年的制剂开发和管理经验,主导超过100种创新药的制剂研发和30多个创新药的制剂商业化。目前主要专注于3大制剂技术平台:以冲压模拟为基础的常规制剂,以喷雾干燥和热熔挤出为核心的难溶药物制剂,和以微片为主导的儿童制剂。

正如前面说的,一定要成为客户的“大脑”。依托已有的晶型研究、材料科学和临床前处方研究能力,我们希望成为创新药企业尤其是Biotech在制剂开发和生产领域的合作伙伴及内部专家,帮助创新药客户制定最优的晶型研究和制剂开发策略。

我也相信,无论是从核心团队的组成,还是技术和平台能力,晶云星空是有能力让Biotech客户享受到国际领先创新药公司一样的制剂开发和生产服务及质量体系;并且也能根据Biotech的业务需求,建立最佳的流程体系,快速高效地支持Biotech客户将项目推动到不同阶段,并不断陪伴他们从临床前走到临床及最后的商业化。


未来趋势:用技术驱动筑高CXO的壁垒
陈敏华博士:在制剂CDMO细分领域做创新,开创一片蓝海

当创新药进入临床后期和商业化阶段,出于法规、成本、供应链稳定等方面考虑,不倾向于更换服务供应商。从事早期开发的CRO公司为了增加客户粘性,进一步拓宽产业链,加码CDMO是水到渠成。

行业普遍认为,对于Biotech公司,最大的资产是Pipeline,而不是固定资产,因为即便Biotech考虑自建厂房,也无法忽略维护GMP工厂的成本和专业团队组建的挑战。未来制剂CDMO的竞争,将不是产能竞争,而是技术竞争,用技术驱动,才能筑建CXO真正的高壁垒,并开创一片新蓝海。

小编:有观点认为CXO赛道竞争越来越激烈,想脱颖而出充满挑战,您怎么看?

陈敏华博士:做科学的都知道“大道至朴”的原则,越看似简单和朴实的东西越难,要想做到,不仅仅依靠丰富的经验和大量的试验,而且需要借助工程化的数学、材料力学和热力学模拟和药理PKPD模型的手段。

创新药制剂追求的是朴实无华,要满足生物有效,工艺和产品质量稳定,容易放大和工业化等要求,同时注重速度和效率。

作为一家制剂CDMO,我们团队具有扎实的制剂理论基础和实战经验,注重D(development,开发)和M(manufacture,生产)的紧密结合,并始终依托“分子-材料-药品”的策略,以科学为主导,为客户设计出最有效而又简单朴实的制剂配方和工艺,力求在口服制剂领域深耕,做到最好。

我们坚信,CXO服务延伸,始终不变的是技术驱动。只有在技术上做到极致,才有可能成为某个细分领域的隐形冠军。

小编:怎么看待CDMO行业的未来走势与发展?

陈敏华博士:未来的CDMO,不是简单的“外包”,而是要成为客户的“大脑”,或者说是客户的内部专家。小分子能够解决大部分患者的需求,也是技术发展最成熟的,但成熟并不意味着市场会萎缩。

CDMO企业,如果仅仅依靠传统的“产能驱动”和“环保驱动”,是很难在日益成熟且充分竞争的市场里深度绑定客户,并存活下来。我国化学工业发展成熟,中间体和原料药的CDMO公司具有世界竞争力,但能够获得国际认可的制剂CDMO公司还是比较欠缺的。

中国创新药的出海国际化,面临的是全产业链上细分领域差异化的创新竞争。中国的药物开发工作者开始有了找到原创靶点以及设计新分子的能力,那后续的各项能力是否与国际化梦想匹配?

小编:若想获得国际上的认可,需要怎么做?

陈敏华博士:正因为制剂CDMO不是一个产能驱动的业务,而是一个技术和体系驱动的业务,所以晶云星空会不遗余力地将制剂开发的技术能力及制剂生产的GMP体系做到全球最好。只有这样,才能让创新药选择最佳的制剂策略并落地,直到最后商业化上市。

作为产业链上的参与者,我们首先希望客户的分子设计是对的,然后我们把晶型设计最优,紧跟着制定最合适的制剂开发策略并提供最优质的制剂开发和生产服务,这是我们想去做的。

所以晶云星空从筹备到运营,始终围绕两件事展开:一是不断挖掘创新药客户在制剂开发上的痛点,并帮他们找到解决方案;二是打造出这个领域的顶尖团队,通过技术驱动在制剂CDMO领域打开一片新的蓝海。