FDA批准采用更具临床意义与挑战的主要研究终点评价普那布林106三期优效临床研究
万春医药（纳斯达克：BYSI）宣布，美国食品和药物管理局（FDA）同意采用新的主要研究终点，用于First-in-class药物普那布林在106 phase III临床试验的有效性评估（普那布林+Neulasta vs. Neulasta）。
普那布林是一款具有全新作用机制的在研全新小分子免疫调节药物，目前在三期临床阶段，其中一个重要方向是用于治疗由化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）。前期的临床研究数据表明，与G-CSF相比普那布林可以快速起效，在前8天有效保护白细胞。万春医药的研发团队经过与FDA的深入沟通，二期研究结果获得高度认可，本次向FDA递交的全新的主要研究终点是：“在第一个化疗周期中未发生4级中性粒细胞减少症患者的百分比”。这与CIN非劣性研究既往以中性粒细胞减少症的持续时间（DSN）作为主要终点相比，可以更加清晰的评价普那布林在治疗CIN中发挥的关键作用，更加充分体现其在真实世界中的临床意义与治疗突破性。而且，万春还会给FDA提供一个非常详细的计划，通过106试验证明这个新终点的临床意义。
尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和PD-1/PD-L1抑制剂等为肿瘤治疗提供了全新的手段，但是化疗依然是肿瘤治疗的主要方法，并且在免疫治疗时代仍然占据着重要角色。事实上避免患者在接受化疗时发生四级中性粒细胞减少症至关重要，多个文献证明：一旦出现将意味着患者发生感染、重度白细胞减少症伴发热（FN）、紧急住院、菌血症、死亡或危及生命的并发症的比例极高；而如果没有出现，则相关风险大大降低。近30年来，临床上最常用的预防和治疗中性粒细胞减少症的药物是G-CSF或者（PEG）G-CSF，但此类药物并不能满足全部的治疗需求。在万春医药的106 II期 临床研究中，选择的是经治疗乳腺癌的TAC（多西他赛+阿霉素+环磷酰胺）方案引起的CIN。TAC的选择是作为高风险化疗的代表，美国所有的批准的生物等效的G-CSF，（PEG）G-CSF都是用TAC作为高风险化疗的代表。普那布林20mg/m2联合Neulasta 6mg组在该项研究中保护了62.5%的患者未出现4级中性粒细胞减少症（即37.5%的患者发生了4级CIN），而Neulasta单药组（当前的标准疗法）的保护率为40.9%（即59.1%的患者发生了4级CIN）。治疗组将风险降低了53%，证明了普那布林联合Neulasta治疗与Neulasta单药相较的优越性。
106二期试验：TAC, 乳腺癌，第1周期前15天的ANC (中性粒细胞的中位数）
究其原因，普那布林同时作用于延迟中性粒细胞凋亡与加速中性粒细胞成熟，具有快速起效机制，在第一个化疗周期的第1天到第8天可以起到保护作用；而Neulasta的作用是促进中性粒细胞成熟，通常从第8天后才开始白细胞生成。在106二期试验中，任何普那布林组（n=93）在第1天至第8天未发生4级中性粒细胞减少症的患者比例为68.8%，而Neulasta 6 mg组（n=22）未发生患者比例为40.9%（p=0.0149）。基于它们的互补作用机制，将这两种治疗手段充分结合，可以为化疗患者提供最大化的临床保护，确保患者完成治疗并最终获益。另外，普那布林本身也具有激活成熟树突状DC细胞为核心机理的抗肿瘤作用（“Chem” and “Cell Reports”，2019），在万春医药的另外一项国际多中心III期临床试验--普那布林联合多西他赛对比多西他赛单药治疗既往全身治疗失败的EGFR野生型非小细胞肺癌患者的临床研究也接近尾声。普那布林作为一个同时具有治疗CIN以及抗肿瘤作用的小分子药物，未来的市场应用前景将极其广阔。“与G-CSF相比，这一新的主要终点更能体现准确优效预防CIN的临床获益。新的终点不仅比之前采用DSN做为主要研究终点具有更大的动态范围，而且明显具有更重要的临床相关性。这标志着一个新的以患者为中心的严重CIN治疗时代的开始，我希望这一新的主要终点成为新的治疗评价标准。”Douglas W. Blayney教授评论道，他是普那布林CIN研究的全球首席研究员和斯坦福医学院的医学教授，也曾是美国FDA癌症药物审查委员会（ODAC）成员。
万春医药的联合创始人、董事长兼首席执行官黄岚博士则评论道：“三十年来，CIN治疗标准一直在演变，30年前是用FN（发热+感染），是Neupogen对照空白的试验，然后20年前用DSN（中性粒细胞减少症的持续时间）衡量G-CSF仿制药对照G-CSF的疗效的非劣性试验，这次递交的新的CIN主要研究终点能更好地反映临床意义，更敏感、准确来衡量对CIN给予更全面的保护，是专门为优效研究设立的。由于CIN是导致化疗剂量和化疗方案调整的主要原因，普那布林与（PEG）G-CSF联合使更多的癌症病人用最佳的化疗方案和剂量，不降剂量，这样为患者提供更好的生活质量，并优化化疗的治疗格局。”
关于万春医药
万春医药是一家全球性致力于研发新型肿瘤免疫疗法的生物技术公司，现正在研发创新抗肿瘤免疫疗法。万春医药的核心资产，作为免疫和干细胞调节剂的First-in-class药物普那布林，其两个适应症目前正处于全球III期临床试验阶段，其中一个是治疗非小细胞肺癌（NSCLC），另一个是预防化疗引起的重度中性粒细胞减少症（CIN）。万春医药拥有强大的研发产品管线，包括普那布林，三项自主研发的新型癌症药物和一项使用泛素化降解途径的新药研发平台。公司还拥有一支经验丰富的管理团队，拥有多年将创新药物推向全球市场的经验。
关于普那布林
普那布林是全新小分子，它是一种分化免疫和干细胞调节剂。普那布林联合多西他赛治疗非小细胞肺癌以及预防化疗引起的重度中性粒细胞减少症的临床研究已临近尾声。普那布林持久的抗癌作用与其作为一种有效的抗原提呈细胞（APC）诱导剂（通过激活树突状细胞成熟）和T细胞活化作用有关。普那布林的CIN数据强调了其提高小鼠造血干/祖细胞（HSPCs）或谱系-/cKit+/Sca1+（LSK）细胞数量的能力。对HSPCs的影响可以解释普那布林为何不仅可以治疗CIN，而且可以改善化疗引起的血小板减少，增加循环CD34+细胞。
关于普那布林在CIN方面的相关研究：
105 III期研究和106 III期研究都是全球多中心、双盲的3期临床试验，以支持普那布林治疗CIN（适用于所有化疗，和所有肿瘤）的应用。
105 III期研究旨在评价多西他赛联合普那布林（40mg，第1天给药）对比多西他赛联合Neulasta（6mg，第2天给药）在治疗非小细胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌患者的安全性和有效性非劣效性研究，其中多西紫杉醇是中等风险化疗的代表。
106 III期研究旨在评估普那布林联合Neulasta对比Neulasta单药在TAC方案（多西他赛、阿霉素和环磷酰胺）治疗乳腺癌患者的安全性和有效性研究，在21天的周期内，分别使用普那布林（40 mg，第1天给药）+ Neulasta（6 mg，第2天给药）对比单药Neulasta（6 mg，第2天给药）。TAC是高风险化疗的代表，而普那布林和G-CSF在预防CIN中具有互补作用。在106II期研究中，联合用药组显示出在CIN治疗中更好的疗效。
不同文献显示，TAC和Neulasta 6mg的4级中性粒细胞减少率为83%至93%，这表明严重的医疗需求未得到满足 [Masuda N et al, Supportive Care Cancer 23: 2891-2898 (2015); Lee Jet al., Annals of Surgical Treatment and Research 94 (5): 223-238 (2018)]。