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肾细胞癌（renal cell carcinoma, RCC）是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，也是最常见的肿瘤之一，是起源于肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤，又称肾腺癌，占肾恶性肿瘤的80%～90%。据调查，肾癌在我国泌尿生殖系统肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤。尽管由非编码RNA编码的微肽已被证明在多种肿瘤过程中具有重要作用，但尚未有关于微肽在肾细胞癌中的报道。2022年9月19日，中国药科大学徐寒梅教授团队在Molecular Cancer 杂志在线发表题为“Micropeptide MIAC inhibits the tumor progression by interacting with AQP2 and inhibiting EREG/EGFR signaling in renal cell carcinoma”的研究论文，该研究首次揭示了lncRNA编码的微肽MIAC (micropeptide inhibiting actin cytoskeleton) 在RCC中的抑癌潜力。MIAC其通过直接结合AQP2蛋白抑制EREG/EGFR信号通路的激活，从而抑制肾癌的进展和转移。这项研究表明微肽MIAC可以为肾细胞癌的诊断和治疗提供新的策略。

随着多组学下一代测序（如核糖体作图和蛋白质/肽组学）和计算生物学的进步，越来越多证据揭示了非编码中存在小的开放阅读框 (small open reading frame, sORF) RNAs（如lncRNA、circRNA、pri-miRNA）、5'UTR、3'UTR、反义转录本、属间非编码区等。这些sORFs可以产生功能性微肽，参与调节肌肉发育、能量代谢、免疫调节和肿瘤发展等生物过程。目前研究发现lncRNA HOXB-AS3编码的微肽HOXB-AS3抑制结肠癌（CRC）的生长；具有致癌作用的微肽 CASIMO1（cancer-associated small integral membrane open reading frame 1）。它的高表达促进了乳腺癌细胞的增殖。此外，在肝癌、直肠癌、神经胶质瘤、急性髓细胞白血病（AML）和其他癌症中也发现了肿瘤相关微肽，如SMIM30、MPM（线粒体中的微肽）、ASAP（ATP合酶相关肽），APPLE（位于 ER 中的肽）。该团队在之前的工作中，研究人员证明 lncRNA AC025154.2 在头颈部鳞状细胞癌中编码一种新的内源性微肽，命名为 MIAC。通过TCGA数据库对MIAC差异表达的肿瘤谱进行筛选，发现MIAC在其他五种肿瘤（包括肾癌、甲状腺癌、前列腺癌、肺腺癌和结肠腺癌）中差异表达，但具体表现不同。其中，肾细胞癌组织中MIAC的表达水平明显低于正常邻近组织。这种差异表达与患者的预后显著相关。功能上发现化学合成的MIAC肽对RCC细胞增殖和迁移的抑制作用非常显着，提示MIAC在RCC中可能具有重要的诊断和治疗价值，但具体作用机制尚不清楚。在这项研究中，通过对 TCGA 数据库中 530 例肾透明细胞癌 (kidney renal clear cell carcinoma, KIRC) 患者的高通量 RNA-seq 数据和 70 例肾癌临床样本的检测，结果表明，肾癌样本中MIAC的表达水平显著降低，并且与肾癌患者肿瘤的预后和临床分期相关。有趣的是，MIAC在肾癌细胞中的过表达能显著抑制肾癌细胞的增殖和迁移能力，促进肾癌细胞凋亡，影响细胞在各个阶段的分布。而敲低MIAC后则逆转这种趋势。体内实验也表明，MIAC过表达抑制RCC的生长和转移，而合成的MIAC肽在体外和体内均能显著抑制RCC的发生和发展。

MIAC微肽抑制RCC细胞生长和转移的分子机制示意图（图源自Molecular Cell ）进一步机制研究表明，MIAC 直接与 AQP2 结合，通过抑制 EREG/EGFR 信号通路下游的 PI3K/AKT 和 MAPK 抑制 RCC 生长和转移。MIAC在体外和体内对RCC均有抑制作用，从而达到抗肿瘤作用。总的来说，该研究阐明了MIAC在RCC中的具体功能和分子机制，并探讨其潜在价值。MIAC在RCC临床诊断、预后和治疗中的作用，从而为肾癌诊断和治疗新策略的发现提供重要参考。

原文链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01654-1