新型冠状病毒全球大流行已经持续两年多，让我们见证了病毒变异的速度，奥密克戎（Omicron）变异株的出现再次创造感染病例新高。不过，似乎有迹象表明奥密克戎导致更低的住院和疾病严重程度。我们仍然需要更多的“武器”对抗可能的各种变异毒株。疫苗、抗体、小分子药物悉数亮相，但仍难以全面遏制COVID-19。当前，加强针序贯、部分抗体失效、小分子药物差强人意。口服小分子靶点PLpro（木瓜蛋白酶样蛋白酶）抑制剂尚未突围、RdRp（RNA 依赖RNA 聚合酶）抑制剂风险获益不佳，3CL蛋白酶无疑成为COVID-19口服药物中最火热的靶标，也吸引了国内企业纷纷布局。其中前沿生物、君实生物、云顶新耀、先声药业、歌礼制药等引进或自研的产品也处于临床和临床前研究。找寻更有效、低毒的COVID-19疗法，更重要的是，解决这类抗病毒药物的可及性，满足更广泛的普及使用需求，最终与疫苗的全民免疫屏障进行配合，终结这场“旷日持久”的新冠疫情全球大流行。
项目名称：SHEN211
作用机制：3CLpro抑制剂
从病毒进入人体后的复制流程来看，3CLpro蛋白酶主要作用于病毒进入宿主细胞后的初始复制阶段。不同于抗体药物的阻断侵入，可谓是病毒的生命起源。SARS-CoV-2同样也是一种有包膜的单股正链RNA病毒，具有约30,000个核苷酸的大基因组。当进入细胞之后，如果不经历3CLpro蛋白酶的水解切割就无法进行后续的转译和复制，也就无法继续产生子代病毒。3CLpro蛋白水解切割是病毒复制过程中的关键步骤，如果没有事先的蛋白水解释放，RdRp等复制必需酶就无法发挥作用。
设计思路：
利用AI技术虚拟筛选和酶学测试相结合的策略，结合化学信息、生物信息中的大量数据建立优质的机器学习模型；
针对Ensitrelvir（竞品分析部分详细阐述该药物）化合物代谢位点和体内药物代谢数据，确定了Ensitrelvir与3CLpro作用的氨基酸位点；
设计结合性能更好的化合物，开展对其进行优化改造，以提高对SARS-CoV-2的成药性，特别是突变株口服给药性的可能性；
通过一系列理化参数、稳定性、PK特性、生物利用度等数据的检测，最终确定SHEN211;
SHEN211化合物设计上还引入常用的代谢封闭元素氘，避免了酶促降解作用，体内外代谢显示结果要远远优于Ensitrelvir。
- 已经申请了化合物和合成路线PCT专利，专利保护范围大。
- 优化了合成路线，整体得率比Ensitrelvir要更高，成本也更低。
- 项目规划：3CL抑制剂同类产品临床开发进度非常快，从立项到第一个国家上市，Paxlovid为23个月，Ensitrelvir为14个月。参考3CL抑制剂Ensitrelvir，SHEN211项目预计花5-8个月申请IND, 约12-15个月完成I和II期临床试验，有望成为3CLpro抑制剂里面Best in Class产品。
核苷酸类似物：
瑞德西韦、Molnupiravir、GS-441524
作为核苷酸类似物被RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)底物的小分子瑞德西韦、Molnupiravir、GS-441524（瑞德西韦的母体核苷/VV116核苷的非氘代结构），机制都是作为核苷酸类似物被RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)作为底物使用，插入到正在延长的RNA链中，阻断RdRp的复制。核苷酸类似物可能对配子产生、胚胎发育和性腺功能具有潜在毒性。例如，嘌呤类化合物就与激素分泌、勃起、精子运动和获能相关，文献报道高剂量瑞德西韦可引起小鼠睾丸毒性，导致精子参数下降。Molnupiravir也被认为具有潜在遗传毒性风险，其体外致突变性检测（Ames）实验结果呈阳性。另外Molnupiravir通过诱发“致命突变”的机制抑制病毒复制，理论上具有增加病毒突变的可能性，从而降低疫苗和药物的有效性，在临床研究中发现与安慰剂相比，接受Molnupiravir治疗的受试者体内的病毒更容易被检测到序列突变。这类药物需要评估潜在的长期基因毒性副作用并制定限制潜在遗传毒性的策略。默沙东的抗病毒药Lagevrio(也称molnupiravir)明确标识禁止孕妇或未成年人使用，原因也是动物实验显示该药物与胎儿损害有关。
3CLpro蛋白抑制剂药物：
Paxlovid
2020年辉瑞公司通过改造2003年SARS项目中3CLpro蛋白抑制剂药物PF-00835231（通过静脉注射给药），也仅仅合成了20个化合物最后获得了nirmatrelvir PF-07321332。Nirmatrelvir PF-07321332存在代谢不稳定，CYP3A4会对分子多个位点（如叔丁基、氮杂双环和吡咯烷酮）进行氧化代谢，辉瑞为提高治疗浓度采取了同时复用CYP3A4抑制剂利托那韦组成了Paxlovid，2022年快速上市，成为人类战胜COVID-19的强大武器，特别是其口服便利性和院外使用。然而，Paxlovid也并不是完美的，仍有一些缺陷需要克服。例如Paxlovid为nirmatrelvir和利托那韦的共包装制剂，而利托那韦的存在主要是为了改善nirmatrelvir的代谢，增强疗效。因此，服用Paxlovid期间，利托那韦也会对其他药物的肝代谢产生影响。同时，与包括镇静催眠药、抗心律失常药或麦角生物碱制剂等几类药物的共同给药可能导致潜在的严重和/或危及生命的不良事件，在利托那韦上市文件中被FDA加入黑框警告。即便如此，Paxlovid预计也将成为2022最畅销的药物，销售额预测将达到240亿美元。还有吉他公司参考辉瑞的nirmatrelvir 进行结构改造，例如Pardes Biosciences公司的PBI-0451（目前刚完成I期），Enanta Pharmaceuticals的EDP-235口服生物利用度更是PF-07321332的2倍。同时，也可以实现每日一次给药等。同样在兔子实验中，高剂量使用辉瑞的Paxlovid也出现胎儿体重下降的影响。
3CLpro蛋白抑制剂药物：
2022年2月25日，盐野义宣布完成Ensitrelvir（S-217622）的临床Ⅱb期试验主要终点分析，并在日本提交上市申请，3月在全球开展了III期，有望成为3CLpro抑制剂里面的best in class产品。日本盐野义公司构建了药效团模型开展的高通量虚拟筛选，并没有参考PF-07321332或辉瑞相关专利进行me-copy/similar设计，而是构建了药效团模型开展的高通量虚拟筛选，获得了全新的化合物Ensitrelvir（S-217622）。这个差异化的分子骨架，更有可能保障在临床治疗中的差异化潜质。Ⅱb期试验公告显示，两种剂量下Ensitrelvir组相较安慰剂在第4天（第3剂后）快速降低病毒滴度（达到主要终点）且病毒滴度阳性的受试者比例低于10%。此前公布的Ⅱa数据显示，在第4天（第3剂后）高剂量组受试者病毒滴度阳性比例相较对照组降低80%，但在第6天（第5剂后）低剂量组的疗效更好，病毒RNA载量相对于基线的平均变化在高低剂量组也未达到显著区分。
Ensitrelvir新冠口服药具有两大优点：首先，快速转阴，平均时间转阴是60多个小时。服药3天后80%患者检测不出新冠病毒，对轻中症428患者100%转阴。服药5天后，100%患者身上的新冠病毒完全消失，对比辉瑞nirmatrelvir的EPIC-HR试验（研究奈玛特韦/利托那韦对高危门诊（轻/中症）COVID-19患者疗效的2/3期双盲随机对照试验）：住院率减少30%，死亡率减少89%。但转阴时间较长，5天转阴比例不多；其次，Ensitrelvir不需要利托那韦，不良反应要远低于Paxlovid，没有味觉障碍（5.6% ）和腹泻（3.1% ）。
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