临床试验结果显示，普那布林联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗用于治疗小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的安全性和耐受性良好，并在疗效上体现了惊人的效果，整体ORR高达46％，而PD-1/PD-L1治疗失败患者亚组的ORR也达到了43％，治疗持续时间可达18个月。

纽约-5月24日- 万春医药（NASDAQ：BYSI）一家专注于开发新型抗癌疗法的全球性生物制药公司，宣布将在2021年6月4日至8日举办的2021ASCO年会上，报告公司药物研发管线中的核心产品普那布林最新的五项研究成果。

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是临床肿瘤领域最重要、最为权威的学术交流年度盛会。届时，大会将会汇集全球顶尖的肿瘤学专家一起分享探讨当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和治疗技术。受疫情影响，2021年会议改为线上进行。

其中，特别值得一提的是“普那布林联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗复发性小细胞肺癌患者的I期临床试验”，该研究入选了“肺癌—非小细胞肺癌—局部-区域/小细胞/其他胸部癌症专场”壁报展示。相关研究结果摘要已经在ASCO官网在线公布(https://meetinglibrary.asco.org/record/198878/abstract)。

三联免疫方案在SCLC二三线治疗中获得重大突破

该临床研究由万春医药和BMS联合支持，在Big Ten Cancer Research Consortium中开展研究(BTCRC-LUN17-127)。该研究为剂量递增的Ⅰ期研究，采用了3+3设计，入组接受既往铂类化疗(±PD-1/ L1)时或之后有进展的小细胞肺癌患者(不限分期)。主要目的是确定剂量限制性毒性(DLT)和Ⅱ期推荐剂量(RP2D)。

2018年9月至2020年11月期间，研究入组17例小细胞肺癌患者，1例撤回知情同意，未接受研究治疗。入组患者的中位年龄为59岁(43～78岁)，其中女性9例(56％)，10例(63％)既往曾接受检查点抑制剂（CPI）。

在接受研究治疗的16例患者中，8例接受了普那布林1级剂量(20mg/㎡)的治疗，8例接受普那布林2级剂量(30mg/㎡)的治疗，30mg/㎡剂量被确定为RP2D。研究未报告治疗相关的死亡病例。常见AEs（不良药物反应）包括结肠炎、转氨酶和脂肪酶升高，均在使用类固醇治疗后痊愈，无后遗症。

接受二线治疗（铂类药物失败）的6例患者ORR为50％，其中三名患者部分缓解（PR），目标病灶的最佳肿瘤减少率分别为100%、53％和45％。另外一组接受三线治疗（铂类药物和PD-1/ PD-L1失败）的7例患者ORR为43％，其中3例患者PR，最佳的肿瘤减少率分别为78％、75％和52％。这3名PR患者的PFS（无进展生存期）分别为3个月、5个月（仍在治疗中）和18个月。

普那布林是一种First-In-Class选择性免疫调节微管结合剂(SIMBA)，通过诱导树突状细胞成熟，激活T细胞发挥免疫抗肿瘤作用。本项临床试验结果表明，普那布林联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗的安全性和耐受性良好，并具有良好的有效性信号（ORR：46％）。在既往接受抗PD-1/L1抗体治疗失败的患者中的研究结果显示，联合治疗能够使患者对检查点抑制剂（CPI）治疗重新和持续应答（ORR：43％，1个PR病人治疗持续时间达18个月）。后续将对接受过CPI治疗的复发性小细胞肺癌患者进行Ⅱ期临床研究，以确定三联免疫方案的临床活性和降低免疫毒性的初步信号。

小细胞肺癌免疫治疗任重道远

小细胞肺癌是严重威胁患者生命健康的常见恶性肿瘤之一。小细胞肺癌是一种侵袭性强、快速倍增、易发生广泛转移的肿瘤，虽然仅占肺癌患者总数的13-15％，但恶性程度较高，多数患者预后不良。吉林省肿瘤医院2014年～2016年的统计数据显示，中国小细胞肺癌患者占总体肺癌患者的18％～20％左右。

小细胞肺癌可分为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。小细胞肺癌倍增时间短，病情进展迅速，早期出现转移，尽管小细胞肺癌对放化疗敏感，但复发耐药的发生不可避免，目前以依托泊苷和铂类药物为基础的一线治疗仍是绝大多数LS-SCLC患者的标准治疗方案，在过去三十年中，小细胞肺癌的治疗几乎毫无进展。因此改善小细胞肺癌的治疗一直是临床面临的棘手问题。同时现在关于小细胞肺癌的免疫临床研究中，使用纳武利尤单抗/+伊匹木单抗的ORR是10%~23%， PFS为1.4-2.6个月 [1] 。

在二线治疗方面，CheckMate-331研究显示，相比化疗，纳武利尤单抗二线治疗ES-SCLC未明显改善患者OS（7.5个月vs8.4个月，HR=0.86）[2]。在三线治疗方面，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗虽已获批用于ES-SCLC三线及以后线治疗，但缺乏预测疗效和毒性的生物标记物，加上治疗费用高，阻碍了患者的临床用药，而且治疗对患者生存改善有限，患者总生存期（OS）仅为8个月左右[3]。

CheckMate-451研究显示，与安慰剂相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于化疗进展后ES-SCLC患者的维持治疗未能显著延长OS，纳武利尤单抗单药维持治疗也未改善患者OS[4]。一项旨在评估不同剂量与给药方案的纳武利尤单抗单药治疗和纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗，对于晚期或转移性实体瘤的安全性和疗效的多中心开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，纳武利尤单抗/+伊匹木单抗未能进一步提高患者总生存。

肿瘤免疫激活疗法有望成为免疫治疗新基石，未来可期

正如前述，尽管已有的免疫疗法在小细胞肺癌的治疗方面取得了部分进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及接受检查点抑制剂（CPI）治疗后进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量待研究的工作。

为了使更多小细胞肺癌患者获益，万春医药基于既往普那布林联合纳武利尤单抗研究的优异结果，以及普那布林联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗临床中表现出的良好的安全性和耐受性，最终确定了本临床研究的三联免疫治疗方案，即普那布林+纳武利尤单抗+伊匹木单抗。

“小细胞肺癌仍然代表着巨大的医疗需求未得到满足的领域。这项研究支持以下假设：在纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案中添加普那布林可以显著提高2/3线小细胞肺癌的应答率。这项研究规模较小，但即使是以前对检查点抑制剂失败或产生耐药性的患者，也具有持久的应答和较高的肿瘤缩小率。该研究还研究了与免疫相关的AEs，令人振奋的是，我们的假设支持普那布林由于PDE-4抑制作用而可以减少这些限制治疗的AEs。”罗伯特•伍德•约翰逊医学院助理教授Jyoti Malhotra说。

万春医药首席执行官黄岚博士说：“普那布林是全球首个刺激树突状细胞成熟，增强抗原递呈的免疫小分子药物，有望成为PD-1/L1以外免疫治疗的新基石。普那布林与PD-1/L1+CTLA-4的联用，可以增强抗原生成和抗原递呈给T细胞。这是一项概念验证性研究，将普那布林定位为现有和新兴IO方案的基石，以提高应答率，逆转耐受性，降低免疫相关的AEs，最终使更多患者获益。”

参考文献：

[1]Iams,W.T., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-celllung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020).

[2]Martin Reck, Alexander Luft , Aleksandra Szczesna, et al. Phase IIIRandomized Trial of Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo PlusEtoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(31):3740-3748

[3]GiovannaEsposito, Giuliano Palumbo, Guido Carillio, et al. Immunotherapyin Small Cell Lung Cancer.2020;12(9):2522

[4]Taofeek K Owonikoko, KeunchilPark, Ramaswamy Govindan, et al. Nivolumab and Ipilimumab as MaintenanceTherapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451.J ClinOncol. 2021;JCO2002212