TED是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病,通常伴发于毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病,GD),是成人中最常见的眼眶相关疾病。TED可见于大约25~50%的GD患者,也可见于其他甲状腺疾病,甚至甲状腺功能正常者6。
TED的年发病率预估为16/100,000人(女性)和2.9/100,000人(男性)1,患病率为0.1-0.3%2 。按照疾病严重程度,可分为轻度、中重度和极重度。虽然TED更常发生于女性,但重度病例更常发生于男性。TED最常见于30~50岁的患者,严重TED病例更常发生于50岁以上的患者7。目前,TED的发病机制尚不完全清楚,但多项研究表明,存在于肌纤维、眼眶纤维结缔组织间隙中的OFs是导致TED眼眶软组织增生的关键因素8。
TED的自然病程分为活动期和非活动期9。最常见的症状是眼干、眼部异物感、畏光、流泪、复视和眼后压迫感,而典型的体征包括眼球突出、上眼睑退缩、眼睑水肿、眶周组织和球结膜水肿。TED通常为轻度到中重度,约3~5%的TED患者会发展至极重度,表现为威胁视力的角膜溃疡或压迫性视神经病变等10。除了可能影响外观和视功能,TED对患者的社交功能和生活质量产生极其严重的影响。
目前,中重度活动性TED的一线治疗方案为糖皮质激素静脉冲击治疗,存在突眼改善不理想以及激素相关的全身副作用等问题,仍存在较大的未满足的临床需求。二线治疗包括再次激素冲击或联合眼眶放疗或其他免疫调节剂。替妥尤单抗(Teprotumumab)、托珠单抗(TociIizumab)和利妥昔单抗(Rituximab)等生物制剂也被EUGOGO 指南3和中国甲状腺眼病临床诊断和治疗指南(2022年)4和美国甲状腺学会和欧洲甲状腺学会的甲状腺眼病共识5推荐为中重度活动性TED的二线治疗方案。尤其是对于合并显著突眼的TED,靶向IGF-1R的替妥尤单抗可作为首选。
替妥尤单抗是信达生物研发的重组抗胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)抗体,用于治疗TED。IGF-1R是一种跨膜酪氨酸激酶受体,在发育、代谢及免疫调节中发挥作用,并在TED患者的OFs、B细胞、T细胞中过表达11。替妥尤单抗可阻断IGF-1等相关配体或激动型抗体介导的IGF-1R信号通路激活,减少下游炎症因子的表达,从而抑制OFs活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成,减轻炎症反应;抑制OFs分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞,进而减轻TED患者的疾病活动度,改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。
2024年5月,替妥尤单抗的首个NDA获NMPA受理,用于TED的治疗。
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9.中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组, 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南 (2022年).中华眼科杂志. 2022;58(9).
10.Burch HB, et al. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022;11(6):e220189.
11.Douglas RS, Naik V, Hwang CJ, et al. B cells from patients with Graves’ disease aberrantly express the IGF-1 receptor: implications for disease pathogenesis. J Immunol 2008;181:5768-5774.
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