新药创始人俱乐部“享”栏目改版升级，选取新鲜话题，邀请俱乐部会员单位个人或团队进行观点分享，激发思考，促进学习、交流、讨论。本期话题“国内伴随诊断发展趋势及路径浅析”由迈杰转化医疗Alfred整理提供。
伴随诊断（Companion Diagnostic，CDx）是一种包括用于特定检测的试剂、质控样本及配套仪器在内的体系化检测系统，能够提供患者针对具体药物的检验报告、降低药物使用风险并提高药物治疗有效率。Jorgensen & Hersom在2016年发布的数据对过去15年内批准的靶向药物进行了分析，数据表明有伴随诊断的药物的客观应答率（ORR）为41%-80%，相比之下，没有伴随诊断的药物的客观应答率仅为7%-45%，靶向药的受体响应率相对于非靶向药有明显的提升。
药物研发与伴随诊断同步进行，有利于药企更便捷、更有针对性的筛选目标患者，精准寻找药物作用靶点，从而减少整体药物研发费用，缩短研发周期。虽然针对各类疾病都可以开发伴随诊断，但目前肿瘤是最受关注的热点领域。
自1998年FDA批准的赫赛汀（Herceptin）和相应的伴随诊断HER-2检测，截至2020年6月16日，FDA已批准的伴随诊断产品达40个，其明确的生物标志物包括但不限于ALK、BCR-ABL1、BRCA1、BRCA2、BRAF、C-KIT、EGFR、FLT3、HER-2/NEU、IDH2、KIT、KRAS、NRAS、PDGFRB、PD-L1、ROS1、17p deletion。
【信息来源：List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices (In Vitro and Imaging Tools), updated on 06/16/2020】
由于生物标志物的自然属性不同，导致伴随诊断试剂研发平台涉及面广、分类多，不局限于少数若干平台。从蛋白平台的免疫组化染色技术、流式细胞术、化学发光法等，到分子平台的实时荧光定量PCR技术、一代测序技术、二代测序技术等，各个平台都在不同层面发挥自己的优势。诸如多重免疫组化、单细胞测序等新兴技术，也在肿瘤微环境研究、肿瘤细胞克隆演化进程追踪等方面有着不可替代的作用。
伴随诊断市场于需求端、供给端、政策端和支付端蓬勃发展，市场份额于2016年达到44亿美元（约合290亿人民币），并将在2022年增至251亿美元（约合1650亿人民币），复合年增长率高达35.5%。
（信息来源：BBC Research & 兴业证券经济与金融研究院）
（信息来源：BBC Research & 兴业证券经济与金融研究院)
虽然与国外相比，中国的伴随诊断市场还处于初期阶段，但随着精准医疗的发展，预计很快会迎来高速发展期。我们可以从医保政策、新生生物标志物的发现、国内伴随诊断路径等三个方面窥见端倪。
1.医保政策将药物的伴随诊断纳入考量范围
自2019年6月15日起，北京医耗联动综合改革正式实施，全市执行病理检测医疗保险新政策，首次将肿瘤基因检测纳入医保，报销比例高达90%。以ALK靶点第一代靶向药克唑替尼为例，医保限定支付范围为“限间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或 ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者”。另外广州市医保政策中明确指出，未经基因检测的肺癌患者，靶向治疗药物不能报销。
不仅如此，国家卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》也明确指出：对于有明确靶点的药物，须遵循基因检测后方可使用的原则。检测所用的仪器设备、诊断试剂和检测方法应当经过国家药品监督管理部门批准，特别是经过伴随诊断验证的方法，且不得在未做相关检查的情况下盲目用药。
由此可见，国家医保政策正逐渐将伴随诊断纳入考量范围，此举既惠及符合用药标准的患者，同时也是医疗经济学发展的要求。
近十几年来，结合了基础科学理论和临床研究数据的转化医学研究，利用多组学方法和数据库资源，在疾病诊断、分型、治疗反应和预后评估以及新的治疗方法和新药物开发中都发挥了举足轻重的作用，而针对生物标志物的研究发现是转化医学研究的核心环节。据报道，大约100种在临床II、III、IV期的药物附有诊断相关信息，包括主要和次要结果指标检测（Primary and Secondary Outcome Measures）及病人有效性 (Inclusion/Exclusion Eligibility Criteria)，药物临床使用愈发趋向精准化、靶向化。
（信息来源：www.clinicaltrials.gov）
新生生物标志物不断出现，与适用病人的筛选与药物的使用紧密相连。国内创新药的研发进展正飞速向前，伴随诊断必将成为未来医药发展的大趋势。
3.国内伴随诊断路径或参考FDA标准
美国是全球伴随诊断市场相对起步最早、相关监管文件最完善的国家。2011年7月，FDA首次发布了伴随诊断的审批指南，明确了伴随诊断药物及伴随诊断试剂审查批准的思路。美国的伴随诊断试剂通常要求上市前批准（Premarket Approval, PMA）来确保高标准的分析和性能检测的临床应用。美国FDA先后出台多个文件用于指导药企和诊断试剂生产商更好进行“药物-试剂”合作开发。
中国医疗器械方面的监管起步较晚，指导原则尚未定论，但其核心逻辑及重点同国外监管机构相对一致。中国药监局2020年6月3日发布通知，组织专家编制有关伴随诊断试剂与抗肿瘤药物临床试验技术指导原则。2020年7月7日，中国药监局发布了《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则(征求意见稿)》，某种程度上是正式发布的第一个伴随诊断试剂相关指导原则。虽然国内尚无完全定论的伴随诊断指导原则，但若干趋势仍有迹可循，其具体参考依据或有：
- In Vitro Companion Diagnostic Devices-2014
- Principles for Co-development of an In Vitro Companion Diagnostic Devicewith a Therapeutic Product-2016
- Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for aSpecific Group or Class of Oncology Therapeutic Products-2018
- Investigational In Vitro Diagnostics in Oncology Trials: StreamlinedSubmission Process for Study Risk Determination-2019
FDA提供三种伴随诊断申报路径：Co-Development、Bridging、Follow-on。
1.Co-Development方式的伴随诊断路径
Co-Development路径是最理想、性价比最高的伴随诊断申报路径，药品与伴随诊断产品从源头牵手合作，同时获批上市。
图2. Co-Development方式的伴随诊断路径2.Bridging&Follow-on 方式的伴随诊断路径当Co-Development路径无法进行时，FDA同样提供了另外两种伴随诊断路径，即Briging和Follow-on。当特定的检测手段未参与药物上市前的药物临床试验入组时，可以采用Bridging的方式，通过药效学研究将拟伴随诊断产品接入伴随诊断路径，完成伴随诊断产品。
当药物已有获批的伴随诊断产品时，可以采用Follow-on的形式完成伴随诊断路径。Follow-on是仿制CDx获批的主要途径，它与已批准的CDx有一定的联系：即分析性能一致，方法学一致且已批准的CDx的差异要在允许的范围内。最近由国家药品监督管理局医疗器械技术评审中心（CMDE）提出的《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则(征求意见稿)》中提到：鼓励相关检测试剂申请人与药品申请人共同合作，从生物标志物筛选受益人群等角度进行伴随诊断试剂的开发，在深入理解药理机制和肿瘤治疗药品与靶标相互作用机理的基础上，科学充分地验证伴随诊断试剂与同类肿瘤治疗药品联合使用的分析性能和临床有效性，并充分考虑各方面的影响因素。
【信息来源：《基于同类治疗药品的肿瘤伴随诊断试剂说明书更新与技术审查指导原则(征求意见稿)》】
由此可见国内政策鼓励试剂申请人与药品申请人共同合作，鼓励伴随诊断与药物研发进程紧密相连。伴随诊断试剂盒与药物开发保持同步研发、临床试验和申报批准，或较早参与药物研发符合Co-Development模式。一方面为药物研发提供有效的伴随诊断实验，控制药物开发成本，获得理想的临床数据，提供药物的安全性和有效性，另一方面也为伴随诊断开发与匹配提供试剂，快速提高市场占有率与用户黏性，达到双方互利共赢的局面。药品申请人与试剂申请人在进行伴随诊断开发时需考虑若干注意事项：
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